DESCRIPCION

El argatroban es un inhibidor directo de la trombina derivado de la arginina que se une reversiblemente al sitio activo de la trombina. El argatroban no necesita del cofactor antitrombina III para ejercer su actividad antitrombótica. El argatroban ejerce sus efectos anticoagulantes inhibiendo las reacciones inducidas o catalizadas por la trombina: formación de fibrina, activación de los factores de coagulación V, VIII, y XIII; activación de la proteína C y agregación plaquetaria. El argatroban es altamente selectivo hacia la trombina con una constante de inhibición Ki de 0.04 µM. A las concentraciones terapeúticas, el argatroban no tiene ningún efecto sobre otras serina-proteasas que actuán en la coagulación de la sangre (tripsina, factor Xa, plasmina, y kalikreína). El argatroban inhibe la acción de la trombina libre y asociada al cáogulo y no interfiere con los anticuerpos inducidos por la heparina. No se han observado en ningún caso, anticuerpos al argatroban.

Farmacocinética: el argatroban se distribuye sobre todo en el líquido extracelular tal como evidencia su volumen de distribución de 174 mL/kg (12.18L en un adulto de 70 kg). El argatroban se encuentra unido en un 54% a las proteínas plasmáticas, en particular a la albúmina y a la a-1-glicoproteína. El argatroban se metaboliza por hidroxilación y aromatización del anillo de 3-metiltetrahidroquinolina en el hígado siendo todas las transformaciones catalizadas por las enzimas del citocromo P450. El principal metabolito tiene un efecto anticoagulante 3 a 5 veces más débil que el argatroban y alcanza unas concentraciones plasmáticas equivalentes al 20% de las del fármaco sin alterar. El aclaramiento total es de 5.1 ml/kg/min para infusiones de hasta 40 µg/kg/min. La semi-vida de eliminación del argatroban oscila entre 39 y 51 minutos. El fármaco se excreta en su mayor parte por las heces, presumiblemente por excreción biliar. En un estudio en voluntarios con argatroban marcado con 14-C, el 65% de la radioactividad se recuperó en las heces en los 6 días siguientes a la administración, y solo el 22% de eliminó a través de la orina.

Cuando el argatroban se administra por infusión continua, los efectos anticoagulantes y los niveles plasmáticos muestran un curso paralelo, con pocas diferencias inter-individuales. Las concentraciones de equilibrio se consiguen a las 1-3 horas del comienzo de la infusión y se mantienen constantes hasta que se discontinua o reajusta la infusión. Para infusiones de hasta 40 µg/kg/min, las concentraciones plasmáticas del fármaco y los efectos anticoagulantes aumentan con la dosis. El argatroban aumenta de forma dosis-dependiente el tiempo parcial de tromboplastina activada, el tiempo de coagulación, el tiempo de protrombina, la razón internacional normalizada (INR) y el tiempo de trombina en los voluntarios sanos y en los enfermos cardíacos.

Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico del argatroban. En los tests de mutagénesis (test de Ames, test de mutación en células CHO/ HGPRT y otros), el fármaco no mostró ningún efecto adverso. En dosis intravenosas de hasta 27 mg/kg/día (0.3 veces las dosis máximas recomendadas en el hombre), el argatroban no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad y capacidad reproductotras de las ratas.

El argatroban se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Los estudios de teratogenia, llevados a cabo en ratas con dosis de hasta 27 mg/kg/día (0.3 veces la dosis máxima recomendada en el hombre) y en el conejo (dosis intravensas de hasta 10.8 mg/kg/día (0.2 veces la dosis máxima recomendada en el hombre) no han revelado evidencias de deterioro de la fertilidad o de daño fetal. Sin embargo, no existen estudios clínicos controlados en la mujer embarazada y como los estudios en animales no son siempre predictivos del comportamiento de un fármaco en el hombre, el argatroban se utilizará con precaución durante el embarazo y sólo después de establecer su necesidad.

Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche humana, aunque se han detectado niveles de argatroban en la leche de animales. Por este motivo, debido a los potenciales efectos adversos del fármaco sobre el lactante. se desaconseja su utilización durante la lactancia.

Efectos sobre el INR: dado que el argatroban es un inhibidor directo de la trombina, su coadministración con la heparina y la warfarina produce un efecto aditivo sobre las medidas de laboratorio del INR. Sin embargo, el tratamiento combinado en comparación con la warfarina sola no ejerce un efecto adicional sobre la actividad del factor Xa dependiente de la vitamina K. La relación entre el INR en el tratamiento concomitante y en la warfarina sola depende tanto de la dosis de argatroban como el reactivo de tromboplastina utilizado (depende del índice internacional de sensibilidad de la tromboplastina). Para calcular el valor del INR para la warfarina sola (INR W) a partir del valor del INR del co-tratamiento warfarina + argatroban (INR WA) cuando la dosis de argatroban es de 2 µg/kg/min se utiliza la siguiente ecuación: 0.19 + 0.57 (INR WA ) = INR W.

INDICACIONES Y DOSIFICACION

Anticoagulante en la profilaxis y tratamiento de la trombosis en los pacientes con trombocitopenia inducida por la heparina:

La dosis inicial recomendada es de 2 µg/kg/min., administrados en forma de infusión continua para pacientes sin disfunción hepática (tabla)

En general, el tratamiento con argatroban es controlado mediante la determinación del TTPa. Usualmente, los niveles anticoagulantes deseados se consiguen entre 1 y 3 horas después del comienzo de la infusión. Después de una dosis inicial de argatroban, las dosis se pueden ajustar hasta conseguir un TTPa 1.5 a 3 veces mayor que el basal, sin exceder los 100 segundos. En ningún caso, las dosis debe ser mayores de 10 µg/kg/min.

Pacientes con disfunción hepática: en los pacientes con trombocitopenia inducida por heparina e insuficiencia hepática, la dosis inicial de argatroban se debe reducir. Cuando los pacientes presentan una insuficiencia hepática moderada, se recomienda la dosis inicial de 0.5 µg/kg/min. Se debe controlar cuidadosamente el TTPa. La disfunción hepática va asociada a un reducción del aclaramiento y un aumento de de la semi-vida del argatroban (hasta 1.9 mL/kg/min. y 181 minutos, respectivamente en pacientes con in índice de Child-Pugh >6).

Pacientes con disfunción renal: no requieren reajustes de la dosis. La farmacocinética y la farmacodinámica del argatroban en dosis de hasta µg/kg/min no son afectadas de forma significativa por la disfunción renal

Geriatría/Pediatria: la edad del paciente adulto no afecta la afectividad del argatroban que, por tanto, puede emplearse en geriatria. Por el contrario, no se han establecido la seguridad y eficacia del argatroban en pacientes de menos de 18 años de edad

Paso al tratamiento oral: una vez que se ha tomado la decisión de iniciar un tratamiento oral, se deben estudiar los efectos potenciales sobre el INR de la coadministración del argatroban y de las warfarina. No se debe administrar una dosis sw carga de warfarina, sin tan solo la dosia de warfarina decidida

La co-administración de warfarina y argatroban en dosis de hasta 2 µg/kg/min: el uso del argatroban con la warfarin ocasiona una prolongación del INR superior al ocasionado por la warfarina sola, alterándose la relación entre el INR y el riesgo de hemorragias. La combinación de argatroban y warfarina no ocasiona una redución adicional en la actividad del factor Xa dependiente de la vitamina K . Por otra parte, la relación entre el INR obtenido con la terapia combinada y el INR obtenido con la terapia con warfarina depende tanto de la dosis de argatroban utilizada como el reactivo de tromboplastina utilizado used. Se puede calcular el valor del INR correspondiente a la warfarina sola (INR w ) a partir del valor de la INR correspondiente a la tratamiento combinado. El INR se debe medir diariamente mientras dure el tratamiento combinado. Como regla general, cuando el argatroban se utiliza en dosis de hasta 2 µg/kg/min., se debe interrumpir la infusión cuando el INR >4 con el tratamiento combinado. Una vez interrumpido el argatroban, deben repetirse las medidas sobre el IRN cada 4- 6 horas, reanudando la infusión si los valores del INR caen por debajo del valor deseado. Este procedimiento se debe repetir todos los días, hasta que se consigue el valor del INR deseado con la warfarina sola

La co-administration of warfarin y argatroban en dosis mayores de 2 µg/kg/min. ocasiona unos efectos menos predecibles sobre el INR. En estos casos, con objeto de predecir el valor del INR con monoterapia con warfarina, se aconseja reducir temporalmente la dosis a 2 µg/kg/min. Repetir la determinación del INR 4 a 6 horas después de la reducción de la dosis de argatroban y seguir el mismo proceso indicado anteriormente

Terapia cardíaca: el argatroban ha sido administrado en combinación con la aspirina en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina, en intervenciones de angioplastía coronaria, incluyendo colocación de stents y aterectomías. Sin embargo, no se ha establecido su eficacia y seguridad es las intervenciones cardíacas

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El argatroban está contraindicado en pacientes con hemorragias graves o en pacientes con hipersensibilidad al producto. Antes de la administración del argatroban, se deben discontinuar todos los tratamientos anticoagulantes parenterales. Hemorragias: pueden producirse hemorragias en cualquier parte de cuerpo en los pacientes tratados con argatroban. Cualquier disminución inexplicable del hematocrito, caída de la presión arterial o síntoma inexplicable debe ser considerado como un acontecimiento hemorrágico. El argatroban debe ser utilizado con precaución extrema en algunas situaciones patológicas y circunstancias en las que existe la posibilidad de hemorragias. Entre estas, destacan la hipertensión severa, la necesidad de practicar una punción lumbar, la anestesia espinal, la cirugía mayor (en especial la que implica el cerebro, la médula espinal o los ojos), condiciones hematológicas asociadas a una tendencia al sangrado o lesiones y ulceraciones gastrointestinales.

Se debe tomar precauciones al administrar argatroban a sujetos con insuficiencia hepática. Se debe iniciar el tratamiento con las dosis más bajas de argatroban, controlando cuidadosamente el nivel de anticoagulación empleado. De igual forma, después de interrumpir el tratamiento con argatroban, la desaparición de los efectos anticaogulantes totales pueden requerir más de las cuatro horas que se necesitan en los sujetos normales, debido a una reducción del aclaramiento plasmático con el correspondiente aumento de la semivida de eliminación

Las pruebas de laboratorio de anticoagulación están bien correlaciones con las infusión de argatroban en dosis de hasta 40 µg/kg/min, en particular el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Aunque otras pruebas como el tiempo de protrombina, el INR, el tiempo de coagulación activasa y el tiempo de trombina también son afectados por el argatroban, no se han identificado los rangos terapeúticos de estos parámetros durante el tratamiento con éste fármaco. Los niveles plasmáticos de argatroban se correlacionan muy bien con los efectos anticoagulantes

INTERACCIONES

Dado que la heparina está contraindicada en los pacientes con trombocitopenia inducida por la heparina, es poco probable que se administren concomitantemente el argatroban y la heparina en estos sujetos. Sin embargo, si el tratamiento con argatroban se inicia después de interrumpir un tratamiento con hepatina, se debe esperar hasta que hayan desaparecido por completo los efectos de la heparina sobre el TTPa.

Aspirina/paracetamol: no se han demostrado interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas entre el argatroban y la aspirina administrada concomitantemente (162.5 mg por vía oral administrados 26 y 2 horas desde de la infusión de argatroban 1 µg/kg/min a los largo de 4 horas) o el paracetamol (1000 mg oralmente administrados 12, 6 y 0 horas antes y 6 y 12 horas después del comienzo de una infusión de Argatroban 1.5 µg/kg/min a los largo de 18 horas)

Anticoagulantes orales: no se han detectado interacciones farmacocinéticas entre el argatroban y la warfarina (dosis única oral de 7.5 mg). Sin embargo, el uso concomitante del argatroban y de la warfarina (dosis inicial de 5-7.5 mg seguida de una dosis de 2.5-6 mg/día por vía oral durante 6-10 días) ocasiona una prolongación del tiempo de protrombina (TP) y del INR

Agentes trombolíticos: se desconocen la seguridad y eficacia del argatroban adminstrado concomitantemente con agentes trombolíticos. Los fármacos antiplaquetarios, trombolíticos y otros anticoagulantes pueden aumentar el riesgo de sangrado.

No se han detectado interacciones fármaco-fármaco entre el argatroban y la digoxina o la erytromicina

REACCIONES ADVERSAS

Pacientes con trombocitopenia inducida por la heparina: las reacciones adversas en 568 pacientes se clasificaron según su naturaleza hemorrágica y no hemorrágica.

Sangrado severo: se define como una hemorragia ostensible asociada a una disminución de la hemoglobina a 2 g/dL lo que obliga a una transfusión de dos unidades de sangre o a una hemorragia intracraneal, retroperitoneal o en una articulación importante. Se define como sangrado menor, una hemorragia ostensible que no entra en las categorías anteriores. Los episodios de sangrado severo oscilan entre el 2.3% (hemorrgias gastrointestinales) y el 0.5% y sólo son marginalmente más elevados que los controles. Los episodios de sangrado menor más frecuentes también fueron los gastrointestinales (14.4%) seguidos de los genitourinarios (11.6%), observándose una disminución de hemoglobina/hematocrito en el 10.5% de los casos.

Otros efectos secundarios no hemorrágicos fueron disnea (8.1%), hipotensión (7.2%), fiebre (6.9%) diarrea (6.2%), sepsis (6.0%), parada cardíaca (5.8%), naúsea (4.8%) taquicardia ventricular (4.8), dolor (4.6%), infecciones del tracto urinario (4.6%), vómitos (4.2%) neumonía (3.3%), fibrilación auricular (3.0%), tos (2.8%), función renal anormal (2.8%) y desordenes cerebrovasculares (2.3%).

Otras poblaciones: en un total de 1,127 individuos tratados con argatroban en los estudios de fase I y en los estudios clínicos pre-marketing fueron:

Hemorragias intracraneales: sólo se obervaron en pacientes con infarto agudo de miocardio previo que iniciaron un tratamiento con argatroban y estreptokinasa, siendo la incidiencia del 1%. No se observaron hemorragias intracraneales en aquellos pacinetes que no recibieron tratamiento trombolítico

Reacciones alérgicas: se han observado 156 reacciones alérgicas en 1,127 individuos que fueron tratados con argatroban en los estudios clínicos realizados. En el 95% de los casos, estas reacciones tuvieron lugar en pacientes que se encontraban bajo tratamiento concomitante con trombolíticos (por ejemplo, estreptokinasa) en casos de infarto de miocardio o con algún medio de contraste para la realización de angiografías. Otras reacciones alérgicas en pacientes sin trombocitopenia inducida por heparina son: reacciones respiratorias (tos o disnea) 10%; reacciones dermatológicas (rash, erupciones ampollosas) 1 a < 10%. Reacciones de tipo general (vasodilatación): 1 al 10%.

PRESENTACION

El argatroban no se comercializa en España. En los EE.UU es comercializado con el nombre de NOVASPAN por Smith-Kline-Beecham

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