ALTEPLASA EN VADEMECUM

ALTEPLASA

Nota importante

DESCRIPCION

La alteplasa es un activador tisular del plasminógeno obtenido por ingenieria genética. Consiste en una glicoproteína estéril de 527 aminoácidos que es producida por una línea celular del hamster modificada con cDNA obtenido de un melanoma humano modificada por recombinación para producir activador tisular del plasminógeno. El cultivo se lleva a cabo en un medio nutriente que contiene gentamicina (100 mg/ml), si bien el antibiótico es indetectable en el producto final. La alteplasa se presenta como un producto liofilizado que hay que disolver en agua estéril para su inyección. La actibidad biológica de la alteplasa se expresa en unidades internacionales en un ensayo de lisis de un coágulo. La actividad específica de la alteplasa es de 580,000 IU/mg.

La alteplasa es una enzima (una serina proteasa) que transforma el plasminógeno en plasmina. Cuando se inyecta, la alteplasa se fija a la fibrina del trombo y convierte el plasminógeno atrapado en plasmina, lo que ocasiona una fibrinolisis local con una proteolisis sistémica muy limitada. Después de la administración de una dosis de 100 mg de alteplasa, se produce un descenso del fibrinógeno circulante de un 16 a un 35%. La alteplasa es rápidamente aclarada del plasma con una semi-vida inicial de menos de 5 minutos. El aclaramiento de la alteplasa es de 380 a 570 ml/min y tiene lugar predominantemente en el hígado y el volumen de distribución inicial es similar al volumen plasmático.

La alteplasa ha sido evaluada en pacientes con infarto coronario transmural en las cuatro horas siguientes al inicio de los síntomas. Se han utilizado dos regímenes de administración con resultados parecidos:

- infusión acelerada (en comparación con otros cuatro agentes trombolíticos) en dosis de 100 mg en 90 minutos + heparina intravenosa y aspirina masticable (5000 unidades de heparina en forma de bolo i.v. administrada tan pronto como fue posible seguida de una infusión continua de 1000 u/horas durante 28 h y 160 mg de aspirina iniciales seguidos de 160-325 mg diarios)

- la infusión de tres horas de alteplasa ha sido evaluada en pacientes con infarto de miocadio en los que se practicó una arteriografía coronaria a los 90 y 120 inutos después de la infusión del producto. En estos sujetos, se observó competencia de la arteria infartada en eñ 71% y 85% de los casos, respectivamente.

En otros estudios se ha observado que la reperfusión del vaso obstruído se producía en los primeros 90 minutos después de la infusión de la alteplasa, siembre que el tratamiento hubiera comenzado en las 6 primeras horas despues de la aparición de los primeros síntomas del infarto. También se ha comprobado que, en comparación con el placebo, la alteplasa mejora la función del ventrículo izquierdo tanto a los 10 como a los 21 días del infarto. Aunque se desconoce exactamente cual fué la contribución de la alteplasa, se comprobó que la incidencia de complicaciones cardíacas no isquémicas (p.e. fallo cardíaco congestivo, pericarditis, fibrilación, etc), fueron menores en los pacientes tratados con la alteplasa en comparación con el placebo. Otros parámetros que fueron afectados favorablemente por la infusión de alteplasa en comparación con el placebo fueron: índice de mortalidad a los 30 días (7.2% para la alteplasa y 9.8% para el placebo); mejoría de la función ventricular determinada por ventriculografía de contraste (50.7% frente al 48.5%), disminución del tamaño del infarto (19% en comparación con placebo). Además, los pacientes tratados con alteplasa mostraron una menor incidencia de shocks cardiogénicos, fibrilación ventricular y pericarditis que los sujetos tratados con placebo

En pacientes con ictus mostrando un déficit neurológico en las tres primeras horas después del comienzo de los síntomas y en los que se descartó la presencia de una hemorragia intracraneal por TAC, la alteplasa ha sido administrada. en dosis de 0.9 mg/kg. La administración consistió en un 10% de la dosis en forma de un bolo y el resto por infusión a lo largo de 60 minutos. En comparación con el placebo, la alteplasa mejoró los síntomas neurológicos evaluados mediante el índice de Barthel, la escala modificada de Rankin y otras escalas de evaluación.

Embolia pulmonar: En un estudio aleatorizado comparativo, el 59% de los pacientes tratados con alteplasa en dosis de 100 mg een 2 horas mostraron una lisis marcada o moderada de los embolos pulmonares cuando fueron evaluados angiográficamente dos horas después del tratamiento

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Infarto agudo de miocardio: la alteplasa está indicada en el tratamiento del infarto agudo de miocardio, mejorando la función ventricular y reduciendo la posibilidad de un fallo cardíaco. El tratamientyo debe iniciarse tan pronto se desarrollen los síntomas del infarto. Se han descrito dos regímenes de administración:

infusión acelerada: la dosis recomendada no debe exceder de 100 mg y depende del peso de paciente. Para sujetos de más de 67 kg la dosis recomendada es de 100 mg divididos de la forma siguiente: 15 mg en forma de un bolo intravenoso, seguido de 50 mg administrados por infusión en los siguientes 30 minutos y por 35 mg administrados en los siguientes 60 minutos. Para los pacientes de más de 67 kg, la dosis recomendada es de 15 mg en forma de un bolo i.v., seguidos de 0.75 mg/kg en los siguientes 30 minutos y por 0.50 mg/kg en los siguientes 60 minutos. La eficacia y seguridad de la alteplasa con este régimen de tratamiento han sido evaluadas sólo cuando la alteplasa fue administrada concomitantemente con heparina y aspirina.

infusión en 1 a 3 horas: la dosis recomendada es de 100 mg administrados en una dosis de 60 mg durante la primera hora (de los cuales de 6 a 10 mg administrados en un bolo) seguidos de 20 mg a la segunda hora y de 20 mg en la tercera hora. Para pacientes de menos de 65 kg, puede usarse una dosis de 1.25 mg/kg distribuidos de la forma indicada anteriormente (10% en un bolo, 50% en 60 minutos y 20% durante la 2ª y 3ª horas)

En la mayor parte de los pacientes (>90%) la administración de alteplasa se realizó concomitantemente con heparina administrada durante 24 horas o mas y muchos de los pacientes recibieron adicionalmente aspirina o dipiridamol.

LA DOSIS DE 150 mg DE ALTEPLASA NO SE DEBE UTILIZAR EN EL TRATAMIENTO DEL INFARTO DE MIOCARDIO POR ESTAR ASOCIADA A UN AUMENTO DE LAS HEMORRAGIAS INTRACRANEALES

Ictus: la alteplasa está indicada en el tratamiento del ictus, en el que mejora la recuperación neurológica y reduce la incidencia de discapacidades. El tratamiento se debe iniciar en las tres primeras horas después de la aparición de los síntomas y después de excluir la posibilidad de una hemorragia intracraneal por TC. La dosis recomendada es de 0.9 mg/kg (hasta un máximo de 90 mg) administrados por infusión i.v. en 60 minutos, con un 10% de la dosisadministrada con forma de un bolo inicial en un minuto. No se ha investigado la seguridad y eficacia de la alteplasa administrada concomitantemente con hepatina y aspirina en las 24 horas después del comienzo de los síntomas.

NO SE DEBE EXCEDER LA DOSIS DE 90 mg DE ALTEPLASA EN EL TRATAMIENTO DEL ICTUS AGUDO.

Embolia pulmonar: la alteplasa está indicada en el tratamiento de la embolia pulmonar masiva con objeto de disolver las obstrucciones de los vasos en los lóbulos o en segmentos múltiples de los pulmones, obstrucciones que suelen ir acompañadas de una hemodinámica inestable. El diagnóstico debe ser confirmado mediante métodos objetivos tales como un angiografía pulmonar.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El tratamiento de infarto agudo de miocardio o de la embolia pulmonar con alteplasa, debido al aumento del riesgo de hemorragias, está contraindicado en las siguientes situaciones:

  • Sangrado interno activo
  • Historia de un accidente cerebrovcascular
  • Cirugía o trauma intracraneales o intraespinales recientes
  • Neoplasma intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma
  • Diátesis hemorrágica conocida
  • Hipertensión severa no controlada

El tratamiento del ictus con alteplasa está contraindicado en las siguienrtes circunstancias:

  • Evidencia de hemorragia intracraneal
  • Sospecha de hemorragia subaracnoideas
  • Cirugía o trauma recientes en la cabeza o ictus anterior reciente
  • Historia de hemorragias intracraneales
  • Hipertensión no controlada en el momento del tratamiento
  • Convulsiones al inicio del ictus
  • Sangrado interno activo
  • Cirugía o trauma intracraneales o intraespinales recientes
  • Neoplasma intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma
  • Diátesis hemorrágica conocida debida al uso de anticaogulantes
  • Administración de heparina en las 48 horas anteriores al ictus con un tiempo parcial de tromboplastina activada elevada y recuentos de plaquetas < 100.000 /mm3

Precauciones: el sangrado es la principal complicación observada durante el tratamiento con alteplasa. El tipo de sangrado asociado a la terapia antitrombolítica se divide en dos categorías: hemorragias internas a nivel retroperitoneal o intracraneal o afectando a los tractos gastrointestinales, genitourinario o respìratorio y hemorragias superficiales. La utilización concomitante de heparina puede contribuir también al sangrado. Algunos episodios hemorrágicos se producen uo o más días después de que los efectos de la alteplasa hayan desaparecido meintras que se sigue manteniendo la heparina. Dado que la alteplasa lisa la fibrina, pueden producirse hemorragias en los lugares en los que se hayan producido recientes punciones. Por este motivo, la terapia trombolítica requiere una especial atención sobre todos los puntos en los que se puede producir una hemorragia (incluyendo puntos de inserción de catéteres, sitios de punción arterial o venosa, cortes, etc). Las venipunciones sólo se deben practicar en casos estrictamente necesarios, siendo preferibles aquellos vasos que son susceptibles de una compresión manual. En casos de hemorragias serias e incontrolables, el tratamiento con alteplasa y heparina se debe discontinuar inmediatamente.

En las siguientes condiciones de debe evaluar el riesgo potencial del tratamiento con alteplasa frente a sus beneficios; historia de cirugía reciente (por ejemplo by-pass coronario, parto, biopsia de algún órgano, enfermedad cerebrovascular, sangrado gastrointestinal o genitourinario reciente, trauma, hipertension con una presión sistólica > 180 mm de Hg, estenosis mitral con fibrilación auricular, pericarditis aguda, endocarditis bacteriana subaguda, defectos de la hemostasia secundarios a una enfermedad renal o hepática, disfunción hepática, embarazo, retinopatía diabética hemorrágica o otras condiciones hemorrágicas oftálmicas, tromboflebitis séptica, o los pacientes tratados con anticoagulantes orales.

Embolización por colesterol: se han comunicado raros casos de embolización por colesterol en pacientes tratados con agentes trombolíticos, si bien se desconoce la verdadera incidencia de esta condición. Esta condición, que puede ser letal, también se asocia a otros procedimientos invasivos (cateterismo cardíaco, angiografía, cirugía vascular) y a la terapia anticoagulante. Los síntomes clínicos de la embolización por colesterol son livedo reticularis, síndrome de los dedos de los pies púpura, insuficiencia renal. dedos gangrenados, infarto cerebral, pancreatitis, oclusión de la arteria retinal y rabdomiolisis.

Arritmias: la trombolisis coronaria puede ocasionar arritmias asociadas a la reperfusión. Estas arritmias no son diferentes de las que se observan a menudo durante un infarto de miocardio y se tratan con medidas estándar. Se recomienda disponer de tratamientos antiarrítmicos cuando se inicia una infusión con alteplasa.

Cuando se utiliza la alteplasa en el ictus isquémico severo, el riesgo del tratamiento con este producto puede ser mayor en pacientes con severa disfunción neurológica o en pacientes con signos de infarto en las TACs (por ejemplo con edema sustancial, efecto de masa o deviación de la línea media.

En los pacientes que no hayan sido tratados recientemente con antiacoagulantes orales o heparina, el tratamiento con alteplasa se puede iniciar antes de disponer de los resultados de los estudios sobre la coagulación. Sin embargo, la infusión se debe discontinuar si el tiempo de protrombina es > 15 seg. o si se observa un tiempo parcial de tromboplastina activada elevado. El tratamiento se debe confinar a lugares en los que existan medios técnicos adecuados para le evaluación y tratamiento de un inctus hemorrágico. Se desconoce la incidencia de hemorragias intracraneales y los beneficios del tratamiento con alteplasa en pacientes en los que el tratamiento se inicie después de más de tres horas del comienzo de los síntomas del ictus isquémico. Por este motivo, no se aconseja el tratamiento con este fármaco en paciettes en los que hayan transcurrido más de 3 horas desde el ictus. Tampoco se han evaluado los beneficios de la alteplasa en pacientes con un mínimo déficit neurológico o en los que se observa una rápida mejoría de los síntomas del ictus antes de iniciarse el tratamiento.

Se debe tener en cuenta que el tratamiento de la embolia pulmonar con alteplasa no parece constituir un tratamiento adecuado de la trombosis venosa profunda subyacente. Más aún, se debe considerar la posibilidad de que la alteplasa produzca la lisis de los trombos profundos con el riesgo potencial de reembolización.

Además del tratamiento con alteplasa, se deben utilizar los métodos estándar de tratamiento del infarto de miocardio o de la mbolia pulmonar. Deben evitarse punciones en vasos no compresibles para minimizar el riesgo de sangrado. En caso de producirse una hemorragia, se deben discontinuar inmediatamente la alteplasa y la heparina.

Se desconocen los efectos de la readministración de la alteplasa

En caso de producirse alguna reacción alérgica, se debe discontinuar el tratamiento con alteplasa iniciandose un tratamiento adecuado.

No se han realizado estudios de carcinogenesis, o de efectos potenciales sobre la fertilidad con la altepalsa. Los estudios de mutagénesis fueron negativos en todos los casos. Con grandes dosis y exposiciones prolongadas se ha observado una cierta citotoxicdad manifestada por una reducción de la actividad mitótica.


Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La alteplasa se clasifica dentro de la categoría C de riesgo durante el embarazo por lo que se deberá administrar a mujeres embarazadas sólo en casos de estricta necesidad. Se desconoce si la alteplasa se excreta en la leche materna, por lo que no se aconseja su uso durante la lactancia.

Se desconoce la efectividad y seguridad de la alteplasa en pediatría


 
 

INTERACCIONES

No se han estudiado las interacciones de la alteplasa con otros fármacos cardioactivos o crebroactivos. Además del sangrado asociado a la heparina y a los antagonistas de la vitamina K, los fármacos que alteran la función plaquetaria (como la aspirina, el abciximab o el dipiridamol) pueden aumentar el riesgo de sangrado si se administran antes, durante o después de una infusión de alteplasa.

Se han administrado heparina y aspirina concomitantemente con infusiones de alteplasa en el tratamiento del infarto agudo de micardio o de la embolia pulmonar. Sin embargo, dado que cualquiera de estos fármacos puede ocasionar sangardo, se deberán tomar precauciones especiales en particular en los sitios de punción. El uso simultáneo de alteplasa, heparina y aspirina en el tratamiento del ictus durante las primeras 24 h después de la aparición del ictus fué prohibido en los ensayos clínicos y, por lo tanto se desconoce la seguridad de esta combinación en el tratamiento del ictus agudo.

Si se llevan a cabo pruebas de laboratorio durante el tratamiento con alteplasa, o si se practican pruebas de coagulación o medidas de la actividad fibrinolítica, los resultados pueden ser poco fiables a menos que se tomen precauciones adecuadas pare evitar artefactos in vitro. En efecto, la actividad enzimática de la alteplasa se mantiene in vitro lo que puede ocasionar una degragación del fibrinógeno. La toma de muestras de sangre en presencia de aprotinina (150-200 unidades/mL) puede reducir la extensión de este fenómeno


 
 

REACCIONES ADVERSAS

Sangrado: la reacción adversa más frecuente asociada al uso de alteplasa en todas las indicaciones señaladas es el sangrado. En el caso de producirse un sangrado serio en algún sitio crítico (intracraenal, gastrointestinal, retroperitoneal, o pericárdico), el tratamiento con alteplasa se debe discontinuar inmediatamente al igual que cualquier tratamiento concomitante con heparina. En los estudios clínicos realizados con alteplasa para el tratamiento del infarto de miocardio, la incidencia de todos los ictus asociados (fatales y no fatales) fué del 1,6%. siendo del 0.9% la de los no fatales. El riesgo de ictus hemorrágico aumenta con la edad del paciente y con la dosis. Por estos motivos, las dosis de 150 mg de alteplasa no se debe utilizar en el tratamiento del infarto de miocardio debido al riesgo de hemorrgagiass intracraneales. .

Con dosis < a 100 mg, la incidencia de sangrado en todos los estudios realizados con alteplasas fue: gastrointestinal 5%, genitourinario 4%, equimosiss 1%, retroperitoneal < 1%, epistaxis <1% y gingival <1%.

Reacciones alérgicas: las reacciones de tipo alérgico (reacciones anafilácticas, edema de laringe, y urticaria han sido observados en raras ocasiones (< 0.02%). Estas reacciones responden a un tratamiento convencional

Otras: los pacientes con infarto de miocardio o embolia pulmonar pueden experimentar algún efecto relacionado con la condición como shock cardiogénico, arritmias, edema pulmonar, fallo cardíaco, parada cardíaca, isquemia recurrente, reinfarto, ruptura del miocardio, regurgitación mitral, efusión pericárdica, pericarditis, tamponade cardíaca, trombosis venosa o disociación electromecánica. Estos efectos pueden ser potencialmente mortales.

Otras reacciones adversas que han sido comunicadas son naúsea y/o vómitos, hipotension, y fiebre. Estas reacciones son secuelas frecuentes del infarto de miocardio y pueden no estar debidas al tratamiento con alteplasa.

 
 

REFERENCIAS

  • .Mueller H, Rao AK, Forman SA, et alT. hrombolysis in myocardial infarction (TIMI): comparative studies of coronary reperfusion and systemic fibrinogenolysis with two forms of recombinant tissuetype plasminogen activator. J Am Coll Cardiol. 1987;10:479­90.
  • Topol EJ, Morriss DC, Smalling RW, et al. A multicenter, randomized, placebo-controlled trial of a new form of intravenous recombinant tissue-type plasminogen activator (Activase®) in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1987;9:1205­13.
  • Seifried E, Tanswell P, Ellbrück D, et al. Pharmacokinetics and haemostatic status during consecutive infusions of recombinant tissuetype plasminogen activator in patients with acute myocardial infarction. Thromb Haemostas. 1989;61:497­501.
  • tanswell P, Tebbe U, Neuhaus KL, et al. Pharmacokinetics and fibrin specificity of Alteplase during accelerated infusions in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1992;19:1071­5.
  • De Wood MA, Spores J, Notske R, et al. Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction. New Engl J Med. 1980;303:897­902.
  • Chesebro JH, Knatterud G, Roberts R, et al. Thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial, Phase I: a comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase. Circulation. 1987;76(1):142­54.
  • .Guerci AD, Gerstenblith G, Brinker JA, et al. A randomized trial of intravenous tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction with subsequent randomization to elective coronary angioplasty. New Engl J Med. 1987;317:1613­18.
  • O'Rourke M, Baron D, Keogh A, et al. Limitation of myocardial infarction by early infusion of recombinant tissue plasminogen activator. Circulation. 1988;77:1311­15.
  • Wilcox RG, von der Lippe G, Olsson CG, et al. Trial of tissue plasminogen activator for mortality reduction in acute myocardial infarction: ASSET. Lancet. 1988;2:525­30.
  • Van de Werf F, Arnold AER, et al. Effect of intravenous tissue plasminogen activator on infarct size, left ventricular function and survival in patients with acute myocardial infarction. Br Med J. 1988;297:1374­9.
  • The National Institute of Neurological Disorders and Stroke- tPA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. New Engl J Med. 1995;333:1581­7.
  • Goldhaber SZ, Kessler CM, Heit J, et al. A randomized controlled trial of recombinant tissue plasminogen activator versus urokinase in the treatment of acute pulmonary embolism. Lancet. 1988;2:293­8.
  • Califf RM, Topol EJ, George BS, et al. Hemorrhagic complications associated with the use of intravenous tissue plasminogen activator in treatment of acute myocardial infarction. Am J Med. 1988;85:353­9.
  • Bovill EG, Terrin ML, Stump DC, et al. Hemorrhagic events during therapy with recombinant tissue type plasminogen activator, heparin, and aspirin for acute myocardial infarction: results from the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI), Phase II trial. Ann Int Med. 1991;115(4):256­65.
  • Gore JM, Sloan M, Price TR, et al. and the TIMI Investigators. Intracerebral hemorrhage, cerebral infarction, and subdural hematoma after acute myocardial infarction and thrombolytic therapy in the thrombolysis in myocardial infarction study. Circulation. 1991;83:448­59
  • .Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, et al. for the ECASS Study Group. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995;274:1017­25.
 
 

Monografía revisada el 10 de abril de 2009. Equipo de redacción de IQB

 
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