ARDEPARINA EN VADEMECUM
 

ARDEPARINA

 
 

DESCRIPCION

La ardeparina es una heparina de bajo peso molecular producida por despolimerización controlada de la heparina de la mucosa de cerdo. Al igual que la heparina, la ardeparina es un glucosaminoglicano consistente en cadenas de residuos de D-glucosamina y ácido idurónico o glucurónido. Aunque las subunidades son las mismas que las de la heparina, el tamaño de la molécula es menor. Como consecuencia de esto, la ardeparina muestra una respuesta anticoagulante más predecible que la de la heparina, con una mejor biodisponibilidad después de la inyección subcutánea, una mayor semivida de eliminación y un aclaramiento plasmático independiente de la dosis.

Mecanismo de acción: la ardeparina ejerce su acción antitrombótica uniéndose a la antitrombina III. Esta interacción con la antitrombina se consigue mediante la interacción de una secuencia de cinco monosacáridos presentes en las cadenas de heparina. Sólo un 15 a 25% de las cadenas de ardeparina y de otras heparinas de bajo molecular contienen esta secuencia, a diferencia de la heparina, en la que esta secuencia está presente en un tercio de las cadenas. Al activar la antitrombina, los factores de coagulación Xa y IIa (trombina) son inhibidos. La ardeparina y otras heparinas de bajo peso molecular son inhibidores más selectivos del factor Xa que la heparina normal. Aunque cada una de las cadenas de pentasaccárido puede inhibir el factor Xa, solo aquellos que tienen una longitud de cadena de 18 azúcares pueden inhibir la trombina ya que se necesita una cadena larga para formar el complejo entre la heparina, la antitrombina y la trombina. En las heparinas de bajo peso molecular menos del 50% de las cadenas tienen esta longitud. Por tanto la razón antifactor Xa/antifactor IIa de la ardepatina es de 1.7—2.4/1, frente al 1/1 de la heparina normal.

La ardeparina también inhibe la trombina uniéndose al cofactor II de la heparina. Como resultado de estas interacciones, la ardeparina previene la formación de coágulos de fibrina. A las dosis recomendadas, la ardeparina no aumenta el tiempo de protrombina y aumenta muy poco el tiempo de tromboplastina. En comparación con la heparina normal, las heparinas de bajo peso molecular tienen una menor capacidad de fijación a la proteínas del plasma como la vibronectina, lipoproteínas, fibronectina, fibrinógeno, factor plaquetario 4 y factor de von Willebrand. Esta diferencia en la capacidad de fijación a las proteínas es la responsable de que las heparinas de bajo peso molecular tengan una menor capacidad para catalizar la inactivación de la trombina frente al factor IIa, una mejor biodisponibilidad y una respuesta más predecible, una mayor semivida plasmática, una menor incidencia de trombocitopenia al fijarse en menos extensión a las plaquetas y al factor 4 y una menor fijación a los osteoblastos con la menor pérdida de hueso asociada a este hecho.

Farmacocinética: la ardeparina se administra por inyección subcutánea. Sus propiedades farmacocinéticas han sido evaluadas determinando su actividad biológica. La biodisponibilidad de la ardeparina después de una inyección subcutánea es del 92%. Las máxima actividad plasmática se observa a las 2.7 horas después de la administración de una dosis. En comparación con la heparina normal, la ardeparina tiene una menor capacidad de fijación a las proteínas del plasma y a los macrófagos. Al aumentar las dosis aumenta la biodisponibilidad de forma no lineal de modo que al doblar una dosis, la AUC es un 25% más elevada de lo que cabría esperar.

La ardeparina se elimina principalmente por vía renal, sin ser prácticamente metabolizada en el hígado. La semivida de eliminación de la actividad anti-Xa es de 3,3 horas y la de la actividad anti-IIa 1.2 horas. Para obtener las menores fluctuaciones posibles se requieren dos dosis al día. Las concentraciones plasmáticas anti-Xa no siempre están correlacionadas con la eficacia terapeútica. Para la trombosis venosa profunda, las concentracioens de anti-XA adecuadas son de 0.15—0.8 unidades/ml, mientras que para el ictus agudo isquémico se recomiendan concentraciones más altas (0.4—0.8 unidades/ml de actividad anti-Xa).

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Prevención de la trombosis venosa profunda después de una cirugia mayor (p.ej. sustitución de rodilla o de cadera)

  • Adultos: 50 unidades anti-Xa/kg s.c. cada 12 horas. El tratamiento se debe iniciar el día de la operación o en la mañana siguiente y debe continuar durante 14 días o hasta que el paciente sea dado de alta. Para los pacientes con un peso de hasta 100 kg, la dosis a inyectar (usando una solución conteniendo 5.000 unidades anti-Xa/0.5 ml) es:

peso del paciente (kg) x 0.0025 ml/kg = volumen por dosis en ml.

Para pacientes de más de 100 kg, la dosis a inyectar usando un vial conteniendo 10,000 unidades anti-Xa/0.5 ml es:

peso del paciente (kg) x 0.0025 ml/kg = volumen por dosis en ml.

  • Pacientes con insuficiencia hepática: no se han establecido directrices específicas para pacientes con insuficiencia hepática. La ardeparina se utilizará con precaución en pacientes que tengan defectos hemostáticos debidos a un desórden hepático debido al riesgo de que se produzcan hemorragias. Puede ser necesaria una reducción de la dosis y monitorización de la actividad anti-Xa
  • Pacientes con insuficiencia renal: no se han establecido directrices específicas. Sin embargo, dada la ausencia de correlación entre el grado de insuficiencia renal y la coagulación o las hemorragias, no parece necesario un reajuste de la dosis.
  • Hemodiálisis intermitente: no se han establecido directrices específicas. La ardeparina no es eliminada por la hemodiálisis

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

La ardeparina no se debe utilizar en pacientes con coagulopatías como hemofilia o púrpura idiopática trombocitopénica. También está contraindica en pacientes con hemorragias activas tales como las del tracto digestivo.

La ardeparina se deberá utilizar con precaución en pacientes en una situación de riesgo de hemorragias mayor de lo normal como en casos de hipertensión severa no controlada, aneurismas, endocarditis infectiva, enfermedades hepáticas, retinopatía diabética, úlcera péptica, colitis ulcerosa, diverticulitis o menstruación. También deberán tomarse precauciones en pacientes que hayan experimentado recientemente cirugía cerebral, espinal u oftalmológica.

La ardeparina se utilizará con precaución en pacientes con insuficiencia renal (CrCl < 70 ml/min) dado que la semi-vida de eliminación del fármaco se incrementa con respecto a los sujetos normales.

Se han observado casos de trombocitopenia con trombosis diseminadas en la práctica clínica con el uso de heparinas normales y de bajo peso molecular. La ardeparina está contraindicada en el tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina.

Aunque las heparinas de bajo molecular son menos susceptibles que la heparina normal a la formación de anticuerpos, pueden mostrar una reactividad cruzada con estos anticuerpos. La ardeparina está contraindicada en pacietes con hipersensibilidad a las proteínas porcinas, hipersensibilidad a la heparina o trombocitopenia asociada a un test in vitro para determinar la presencia de anticuerpos antiplaquetas.

No se deben administrar inyecciones intramusculares a pacientes tratados con ardeparina. Las inyecciones i.m. pueden ocasionar hemorragias o hematomas en pacientes anticoagulados.

La ardeparina se utilizará con precaución en pacientes que estén bajo tratamiento con otros anticoagulantes (por ejemplo warfarina), trombolíticos (por ejemplo anistreplasa o estreptokinasa) o con antiagregantes plaquetarios (por ejemplo aspirina o ticlopidina) debido al mayor riesgo de que se produzcan hemorragias.

Clasificación de la FDA en el embarazo

La ardeparina está clasificada dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No ha habido evidencias de lesiones en los fetos de ratas preñadas tratadas con ardeparina por vía subcutánea. Sin embargo, la administración intravenosa de ardeparina en ratas y conejos en dosis 7 a 11 veces las dosis humanas recomendadas, ocasionaron efectos teratogénicos. Estos defectos fueron escoliosis, defectos en los septa ventriculares, estenosis del arco aórtico y del tronco pulmonar y vértebras fusionadas. Aunque no existen estudios clínicos controlados en el hombre durante el embarazo, se recomienda no utilizar la ardeparina en mujeres gestantes a menos que los beneficios sean muy superiores a los posibles riesgos para el feto.

No se sabe si la ardeparina se excreta en la leche materna, por lo que se tomarán precauciones durante la lactancia.

 

 
 

No se conoce la seguridad y eficacia de la ardeparina en niños.

Las preparaciones comerciales de ardeparina contienen metabisulfito como preservativo, lo que deberá ser tenido en cuenta por pacientes que hipersensibilidad a este poducto. Los asmáticos son más propensos que los no asmáticos a experimentar esta hipersensibilidad.

 

 
 

INTERACCIONES

No se observado interacciones clínicamente significativas en los estudios clínicos en los que la ardeparina se utilizó para la prevención de la trombosis venosa profunda. Sin embargo, puede haber riesgo de efectos aditivos en pacientes tratados con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (por ejemplo, la aspirina), agentes trombolíticos (por ejemplo alteplasa, reteplasa, estreptokinasa), u otros anticoagulantes (por ejemplo heparina, warfarina) en combinación con la ardeparina. Además, grandes dosis de salicilatos (> 6 g/día) pueden ocasionar hipoprotrombinemia, lo que supone un riesgo adicional.

Los fármacos antineoplásicos, la globulina antitimocito y el estroncio-89, todos ellos con efectos trombocitopénicos pueden ocasionar hemorragias si se administran concomitantemente con ardeparina.

Los anti-inflamatorios no esteroídicos también pueden aumentar el riesgo de hemorragias cuando se administran con ardeparina por sus efectos sobre el tracto gastrointestinal o sobre la agregación plaquetaria.

Los fármacos que inhiben la coagulación reducen la eficacia de la terapia fotodinámica con porfímero o verteporfina.

Cuando se utiliza la mifepristona, RU-486 para la terminación del embarazo, está contraindicado el uso de anticoagulantes ya que pueden producirse serias hemorragias.

Los fármacos que ocasionan una hipotrombinemia aumentan el riesgo de hemorragias si se administran al mismo tiempo que fármacos anticoagulantes. Algunas cefalosporinas (cefamandole, cefoperazone, cefotetan, y loracarbef) tienen este efecto hipoprotrombinémico y serán administradas con precaución a pacientes tratados con ardeparina.

 

 

El ginkgo biloba se deberá usar con precaución en todos los pacientes tratados con antiacoagulantes, antiplaquetarios o trombolíticos. El ginkgo puede producir unos efectos antiplaquetarios clínicamente significativos: un compuesto hallado en el ginkgo biloba, el ginkgólido-B, actúa como un antagonista selectivo del factor activante de las plaquetas (PAF). Se ha comunicado un caso de un hifema espontáneo en un anciano estabilizado bajo aspirina cuando coemenzó a tomar el extracto de ginkgo. Cuando se discontinuó el ginkgo no hubo más hemorragias a pesar de continuar el tratamiento con aspirina. Otros datos sugieren hematomas subdurales espontáneos asociados con el ginkgo biloba. También se han comunicado hemorragias asociadas al ginkgo después de colecistomías laparoscópica.

 

 

Como el ajo (allium sativa) produce efectos antiplaquetarios clínicamente significativos, deberá ser consumido con precaución en pacientes tratados con aspirina, anticoagulantes, antiplaquetarios o trombolíticos.

 

 

Desde un punto de vista teórico el Tanaceto (Tanacetum parthenium) puede aumentar los efectos trombolíticos mediante una inhibición de la agregación plaquetaria. Aunque no se han comunicado hasta la fecha interacciones con los fármacos trombolíticos, parece prudente evitar esta hierba durante un tratamiento trombolítico.

 

 

El jengibre inhibe la tromboxano sintetasa (un inductor de la agregación plaquetaria) y es un agonista de la prostaciclina, por lo que se debe usar con precaución cuando son posibles hemorragias, como es el caso de pacientes tratados con aspirina, anti-inflamatorios no esteroídicos, anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios o agentes trombolíticos. No obstante, no existen datos clínicos que avalen esta interacción.

 

 

La esculina, una saponina del Castaño de las Indias (Aesculus hippocastanum) tiene efectos antitrombóticos, aunque se desconoce con exactitud el mecanismo de esta acción. Esta planta puede aumentar el riesgo de hemorragias si se administra a pacientes tratados con fármacos anticoagulantes o antitrombóticos. Se requiere una vigilancia cuidadosa de los parámetros clínicos y de laboratorio si esta planta se administra concomitrante con estos fármacos.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

La reacción adversa más frecuentemente asociada a la ardeparina es la hemorragia, que puede tener lugar en cualquier lugar. Puede ser una pequeña hemorragia (como el sangrado de las encías) o una franca hemorragia. En los estudios clínicos realizados para la prevención de la trombosis venosa profunda (TVP) después de la cirugía de la rodilla, en un 2% de loa pacientes se produjeron hemorragias intracraneales, oculares o retroperitoneales. En otros estudios, la incidencia de eventos hemorrágicos significativos (entre moderados y severos) fué del 7% en los pacientes tratados con ardeparina frente a un 5% en los pacientes tratados con warfarina. Globalmente, la incidencia de hemorragias en los pacientes tratados para la prevención de la TVP es de un 17%. En este porcentaje se incluyen pequeñas hemorragias en el punto de inyección (7%) y equimosis (2-3%). En menos de un 2% de los pacientes se ha observado hemorragias gastrointestinales, hematemesis, hematuria y petequias.

Se han comunicado casos de hemorragias o hematomas espinales en pacientes tratados con heparinas de bajo molecular y anestesia espinal, que pueden causar lesiones neurológicas más o menos permanentes. El riesgo de este tipo de hematomas es mayor con el uso de catéteres implantados o cuando se realizan repetidas punciones espinales o en pacientes tratados concomitantemente con fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos u otros anticoagulantes.

En general la mayor parte de los episodios hemorrágicos pueden ser controlados discontinuando la administración de ardeparina, aplicando presión al sitio y remplazando los fluídos perdidos. Si estos procedimientos son ineficaces, puede administrarse sulfato de protamina (un mg de sulfato de protamina neutraliza unas 100 unidades anti-Xa)

Otros efectos adversos observados durante los estudios clínicos con ardeparina han sido fiebre (3—17%) y anemia (8—16%), naúsea/vomitos (3—14%), constipación (1—8%), prurito o rash maculopapular (2—6%), y confusíón (1—5%). En muchos casos, la incidencia de estas reacciones adversas no fué mayor que la observada con el placebo.

Otros efectos adversos muy poco frecuentes han sido rash ampolloso, urticaria, artralgia, accidente cerebrovascular (ictus), dolor torácico, vértigo, disnea, cefaleas, insomnio, edema periférico y rash vesicular. En un 2% de los pacientes, la ardeparina estuvo asociada con trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100,000/mm3).

Con las dosis empleadas para la profilaxis de la TVP, la ardeparina no afecta significativamente el tiempo de protrombina o el tiempo de tromboplastina activada.

En un 5-8% de los casos se han observado elevaciones asintomáticas de las transaminasas, sin aumento de la bilirrubina y reversibles la discontinuar el tratamiento.

Aunque la ardeparina aumenta la actividad de la lipoproteína-lipasa, se han comunicado casos de hipertrigliceridemia paradójica.

 

 

PRESENTACION

Ardeparin Normiflo®

 

 
 

REFERENCIAS

  • Massey EW, Biller J, Davis JN et al. Large-dose infusions of heparinoid ORG 10172 in ischemic stroke. Stroke 1990;21:1289—92.
  • Hirsh J, Warkentin TE, Raschke R, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest 1998;114:489S—510S.

 
  Monografía revisada el 17 de mayo de 2011.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).