ALITRETINOINA EN VADEMECUM
 

 
Nota importante

DESCRIPCION

La alitretinoína es un retinoide síntetico derivado del ácido 9-cis-retinoico. Al igual que la vitamina A, los retinoides son importante reguladores de la reproducción, proliferación y diferenciación celular, pero a diferencia de la vitamina, los retinoides no son transformados en rodopsina, el pigmento retiniano de la visión nocturna. La alitretinoina es efectiva en pacientes con carcoma cutáneo de Karposi que no han sido previamente tratados o que han sido refractarios a otros tratamientos. La alitretinoína en forma de gel hase desaparecer algunas lesiones en pacientes con sarcoma de Kaposi cutáneo, o reduce la progresión de la enfermedad.

Mecanismo de acción: Los retinoides son mediadores de una serie de funciones celulares como son la diferenciación, proliferación, reprodución y apoptosis de las células. Según sus necesidades, las células reguñan la formación de un isómero retinoide específico. Los retinoides ejercen sus efectos fisiológicos uniéndose a unos receptores intracelulares específicos que se dividen en receptores retinoides X (RXRs) y receptores al ácido retinoico (RARs). Ambos tipos de receptores, se dividen en tres subtipos denominados alfa, beta, y gamma. Todos estos receptores son estructuralmente parecidos, pero muestran diferentes afinidades hacia los diferentes tipos de retinoides y se distribuyen de forma diferente en el organismo:

El ácido 9-cis-retinoico se fija a los todos receptores del ácido retinoico (RAR-a, RAR-b y RAR-g) mientras que el ácido todo--trans-retinoico se fija solo a los receptores RARs. El ácido 9-cis-retinoico es unas 50 veces mas potente que el ácido todo-trans-retinoico en su fijación al RXR pero es equivalente sobre el RAR-a. La alitretinoina se une a los 6 subtipos de receptores retinoicos, cuya distribución es la siguiente:

  • los RAR-a se encuentra sobre todo en cerebelo, gándulas adrenales, testículos y células hematopoeiticas. Este tipo de receptores ha sido asociado a la leucemia promielítica aguda
  • Los RAR-b se encuentra en el riñón, prostata y corteza cerebral y han sido asociados a tumores malignos de piel
  • Los RAR-g se localiza en la piel
  • Los receptores RXR se localizan sobre todo en las vísceras tales como hígado y riñones

Los diferentes subtipos de RAR se unen a lugares específicos del ADN actando como factores de transcripción que regulan la expresión de determinados genes, por ejemplo, los que regulan el desarrollo fetal de los miembros y posiblemente del sistema nervioso. Además, los retinoides son necesarios para el crecimiento y desarrollo normales y su disregulación ocasiona todo tipo de cánceres.

Farmacocinética: la alitretinoina se utiliza como una medicación tópica, si bien una forma oral se encuentra en fase de investigación. Aunque no se han llevado a cabo estudios de farmacocinética con el producto aplicado tópicamente, no parece que se produzca una estensa absorción a través de la piel. En pacientes tratados crónicamente con varias aplicaciones diarias de gel de alitretinoína, los niveles plasmáticos de ácido 9-cis-retinoico se mostraron dentro de los niveles de normalidad.

Se sabe que el ácido 9-cis-retinoico se metabiliza a ácido 4-hidroxi-9-cis-retinoico y ácido 4-oxo-9-cis-retinoico mediante la acción de los enzimas CYP 2C9, 3A4, y 1A2. Otros metabolitos son el ácido todo-trans-retinoico y el ácido 13-cis-retinoico. Después de la absorción oral de la vitamina A, se forma ácido todo-trans-retinoic (ATTR) intracelularmente por oxidación, ácido que posteriormente es convertido a ácidos 9-cis, 11-cis o 13-cis-retinoico.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de las lesiones cutáneas en pacientes con sarcoma de Kaposi debido al SIDA.

Se aplicarán una dosis generosa de gel para cubrir las lesiones dos veces al día. Este tratamiento se puede aumentar gradualmente hasta 3 o 4 aplicaciones diarias de acuerdo con los efectos secundarios que pueda producir el fármaco. En muchos casos, las resultados del tratamiento son visibles a las dos semanas, aunque en muchos pacientes la respuesta puede tardar algo más. Si se producen síntomas de toxicidad local, puede reducirse la frecuencia de las aplicacioes

La forma oral de la alitretinoina en dosis de 60—100 mg/m2/día se encuentra en fase de investigación.

CONTRAINDICACIONES

Se desconocen la eficacia y seguridad de la alitretinoína en forma de gel en los niños y ancianos (> 65 años). Debido a la posibilidad de reacciones de fotosensibilización , los pacientes tratados con alitretinoína deberán abstenerse de tomar el sol o rayos UVA.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La alitretinoina en forma de gel puede ocasionar malformaciones fetales si se absorbe en cantidades significativas. El fármaco se encuentra clasificado dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. El ácido 9-cis-retinoico, administrado por vía oral, ha sido asociado a efectos teratogénicos en animales. Por lo tanto, si se debe usar la alitretinoína durante el embarazo, se deberán discutir con la paciente los posibles riesgos para el feto.

Debido al riesgo potencial para el lactante, se deberá discontinuar el tratamiento con alitretinoína gel durante la lactancia.

 

 
 

INTERACCIONES

Los pacientes tratados con alitretinoína no debe usar repelentes de insectos a base de dietiltoluamida (DEET), ya que se ha observado en animales que la toxicidad de la DEET aumenta en presencia del retinoide.

Debido a la posibilidad de un aumento de reacciones de fotosensibilización, el uso de otros fármacos con actividad fotosensibilizadora (quinolona, en particular la sparfloxacina, fenotiazinas, sulfonamidas, sulfonilureas, tetraciclinas y diuréticos tiazídicos.

 

 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas asociadas a la alitretinoin gel tienen lugar sobre todo en el lugar de la aplicación y pueden ser severas en un 10% de los pacientes. La más importante es la irritación de la piel y puede obligar a discontinuar el tratamiento. En primer lugar se desarrolla eritema que puede progresar hasta producirse edema y rash vesiculars. Además puede producirse desescamación, dermatitis exfoliativa, dolor, grietas, fisuras y prurito. Se han comunicado también parestesias con sensación de ardor.

En el caso de la alitretinoína oral se han comunicado cefaleas, aumento de las transaminasas, hipercalcemia, artralgias mas o menos generalizadas, hipercolesterolemia e hipertriglicerolemia. Además, se pueden producir cambios en piel como son eritema, rash, alopecia y dermatitis exfoliativa.

 

 

PRESENTACION

La alitretinoína gel no está comercializada en España. En los EE.UU se conoce con el nombre comercial de Panretin™

 

 
 

REFERENCIAS

  • Lawrence JA, Adamson PC, Caruso R, Chow C, Kleiner D, Murphy RF, Venzon DJ, Shovlin M, Noone M, Merino M, Cowan KH, Kaiser M, O'Shaughnessy J, Zujewski J. Phase I clinical trial of alitretinoin and tamoxifen in breast cancer patients: toxicity, pharmacokinetic, and biomarker evaluations. J Clin Oncol 2001 May 15 19:10 2754-63
  • Duvic M, Friedman_Kien AE, Looney DJ, Miles SA, Myskowski PL, Scadden DT, Von Roenn J, Galpin JE, Groopman J, Loewen G, Stevens V, Truglia JA, Yocum RC . Topical treatment of cutaneous lesions of acquired immunodeficiency syndrome-related Kaposi sarcoma using alitretinoin gel: results of phase 1 and 2 trials. Arch Dermatol 2000 Dec 136:12 1461-9
  • Hofmann WK, Kell WJ, Fenaux P, Castaigne S, Ganser A, Chomienne C, Burnett R, Kowal C, Hoelzer D, Burnett AK. Oral 9-cis retinoic acid (Alitretinoin) in the treatment of myelodysplastic syndromes: results from a pilot study. Leukemia 2000 Sep 14:9 1583-8
  • Walmsley S, Northfelt DW, Melosky B, Conant M, Friedman_Kien AE, Wagner B. Treatment of AIDS-related cutaneous Kaposi's sarcoma with topical alitretinoin (9-cis-retinoic acid) gel. Panretin Gel North American Study Group. J Acquir Immune Defic Syndr 1999 Nov 1 22:3 235-46
  • Panretin (Alitretinoin) Gel Company: Ligand Pharmaceuticals Application No.: 20-886 Approval Date: 2/2/1999. Dossier entregado a la FDA

 
   
 

Monografía revisada el 8 de Junio de 2011.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).