AZTREONAM EN VADEMECUM

El aztreonam es un antibiótico beta-lactámico sintético cuyo espectro de actividad está limitado a los gérmenes gram-negativos. Por ser poco nefrotóxico puede sustituir a los antibióticos aminoglucósidos. Se emplea para el tratamiento de bacteremias, infecciones de la piel y de los tejidos blandos, infecciones urinarias, respiratorias y abdominales producidas por gérmenes sensibles. También se utiliza para la profilaxis de infecciones post-quirúrgicas. El aztreonam es activo frente a las siguientes cepas: Aeromonas hydrophila; Citrobacter sp.; Enterobacter sp.; Escherichia coli; Haemophilus influenzae (beta-lactamasa negativa); Haemophilus influenzae (beta-lactamasa positiva); Klebsiella oxytoca; Klebsiella pneumoniae; Morganella morganii; Neisseria gonorrhoeae incluyendo cepas productoras de penicilinasa; Neisseria meningitidis; Pasteurella multocida; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Providencia rettgeri; Providencia sp.; Providencia stuartii; Pseudomonas aeruginosa; Pseudomonas sp.; Serratia marcescens; Shigella sp.; Yersinia enterocolitica.

Mecanismo de acción: a diferencia de las penicilinas y las cefalosporinas, el aztreonam es una monobactama que contiene un grupo sulfónico que le confiere su actividad. Como las penicilinas y las cefalosporinas, el aztreonam es sobre todo bactericida inhibiendo el tercer y último paso de la síntesis de la pared de la célula bacteriana uniéndose se forma irreversible a determinadas proteínas localizadas en la pared celular, las PBPs (penicillin binding proteins). De los varios tipos de PBPs que existen, el aztreonam muestra una mayor afinidad hacia la PBP-3, responsable de la formación del septum durante la división celular. La inhibición de la pared celular producida por el aztreonam ocasiona la elongación de la bacteria con rotura de la pared y finalmente termina con la lisis y muerte de la bacteria. El aztreonam parece no inducir la producción de la beta-lactamasas. A diferencia de las cefalosporinas de tercera generación, el aztreonam no muestra actividad frente a los gérmenes gram-positivos ni frente a los anaerobios.

Farmacocinética: el aztreonam se administra parenteralmente ya que se absorbe muy poco por el tracto digestivo. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan a los 60 minutos de una dosis i.m. Entre el 56-60% del fármaco se une a las proteínas del plasma, distribuyéndose en la mayor parte de fluídos y tejidos. En el líquido cefalorraquídeo se obtienen niveles suficientes para inhibir la mayor parte de las Enterobactericeae, aunque el aztreonam no está indicado en el tratamiento de la meningitis. Después de una dosis única de 500 a 1.000 mg i.m. los niveles plasmáticos exceden las concentraciones inhibitorias 90 de la mayor parte de los gérmenes gram-negativos durante 4 a 6 horas. Las concentraciones en orina exceden la CMI 90 de los mismos durante más de 12 horas.

Entre el 6 y el 16% de la dosis se metaboliza en el hígado a metabolitos inactivos. La semi-vida del aztreonam aumenta muy ligeramente en los pacientes con insuficiencia hepática. El aztreonam y sus metabolitos se excretan sobre todo por vía urinaria por secreción tubular y filtración glomerular. Aproximadamente el 60-70% de una dosis i.v. es recuperada en la orina de 8 horas, siendo la excreción prácticamente completa en 12 horas. Una pequeña parte de la dosis se recupera en las heces.

La semi-vida de eliminación del aztreonam es de 1.7 horas en los sujetos con la función renal normal, pero puede aumentar hasta 6 horas en sujetos con grave disfunción renal. En estos pacientes, la dosis deberán ser reajustadas de forma adecuada. El aztreonam es dializable. La administración concomitante de probenecid o furosemida no aumenta de forma significativa las concentraciones plasmáticas de aztreonam.

Las indicaciones terapéuticas de Aztreonam si bien vienen determinadas por la actividad antibacteriana y las características farmacocinéticas del nuevo medicamento antibiótico, se fijan teniendo en cuenta la posición del aztreonam dentro del arsenal de medicamentos antibacterianos disponibles en función de las evidencias demostradas en los ensayos clínicos realizados.

En el adulto las indicaciones terapéuticas son: Infecciones de las vías urinarias altas y bajas complicadas o no. Prostatitis agudas. Uretritis gonocócicas. En el ámbito hospitalario las indicaciones terapéuticas se extienden a las infecciones severas causadas por bacterias gramnegativas susceptibles a aztreonam, limitadas al adulto: Infecciones de las vías urinarias altas y bajas complicadas o no. Infecciones broncopulmonares. Septicemias. Infecciones de la piel y de los tejidos blandos. Infecciones intraabdominales. Infecciones del tracto genital, tanto en el hombre como en la mujer incluyendo gonorrea. Aztreonam es un antibiótico de espectro reducido. En las infecciones abdominales y ginecológicas (causadas por una flora mixta), en los tratamientos de primera elección (especialmente en las infecciones broncopulmonares), en las infecciones de la piel y de los tejidos blandos, será conveniente instaurar un tratamiento en el que Aztreonam sea administrado asociado a otro antibiótico. Aunque la sensibilidad al aztreonam del microorganismo causante de la infección debe ser determinada mediante antibiograma, la severidad de la infección en muchos casos determina que no se requieran los resultados para iniciar la terapia.

El aztreonam puede ser administrado por vía intramuscular o por vía intravenosa.

Para todos los pacientes (adultos y niños) la dosis máxima recomendable es de 8 g por día.

Tipo de infección	Dosis mg	Frecuencia	Dosis total diaria
No complicada	500	Cada 12 horas	1 g
	500	Cada 8 horas	1,5 g
	1.000	Cada 12 horas	2 g
Moderadamente severa y severa	1.000	Cada 8 horas (ocasionalmente cada 6 horas)	3 g (4 g)
Moderadamente severa y severa	2.000	Cada 12 horas	4 g
Infecciones que necesitan altas dosis de antibiótico	2.000	Cada 8 horas (ocasionalmente cada 6 horas)	6 g (8 g)

Se recomienda el uso endovenoso en los pacientes que necesiten dosis unitarias mayores de 1 g o en los que padezcan septicemia bacteriana, con abscesos parenquimatosos localizados (por ejemplo, abscesos intraabdominales), peritonitis y otras infecciones generalizadas graves o que ponen en peligro la vida. Debido a la naturaleza grave de las infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa, en las infecciones generalizadas producidas por este microorganismo se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis de 2 g cada 6-8 horas.

Ajuste de la dosificación en ancianos: el estado renal es el factor de mayor importancia en la determinación de la dosis. Deberá usarse el aclaramiento de creatinina para fijar la dosificación apropiada, ya que la creatinina sérica no mide adecuadamente la función renal en estos pacientes. Los ancianos con un aclaramiento de la creatinina superior a 20 ml/min., pueden recibir la dosis normal recomendada; si la cifra de aclaramiento de la creatinina es inferior, la dosis debe ajustarse siguiendo las indicaciones que se describen en el párrafo que sigue.

Ajuste de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal: puesto que el aztreonam se elimina principalmente por el riñón, se recomienda la reducción de dosis en caso de insuficiencia renal. En los pacientes que tienen un aclaramiento de creatinina entre 10 ml y 30 ml por min., puede administrarse una dosis inicial de 1 g a 2 g seguida de dosis de mantenimiento mitad de la recomendada en pacientes con función renal normal.

Cuando sólo se dispone del dato del nivel de creatinina en el suero, puede usarse la siguiente fórmula (basada en el sexo, el peso y la edad de los pacientes) para calcular el aclaramiento aproximado de creatinina. La creatinina en suero debe reflejar una situación estable de la función renal.

En hombres: [Peso (en kg) x (140 -edad) ] / ( 72 x creatinina en el suero (mg/dl))

En pacientes con insuficiencia renal grave, con valores de aclaramiento de creatinina menor que 10 ml/min. (por ejemplo, sometidos a hemodiálisis), deberán darse inicialmente las dosis usuales de 0,5 g, 1 g o 2 g. Las dosis de mantenimiento deberán ser de una cuarta parte de la dosis usual, administrándose a intervalos fijos de 6, 8 ó 12 h. En infecciones severas, además de las dosis de mantenimiento señaladas, deberá darse un octavo de la dosis inicial después de cada hemodiálisis.

El aztreonam se ha asociado a la clindamina en el tratamiento de la meningitis y a la vancomicina en el tratamiendo de la neurtropenia febril.

El Aztreoman no se encuentra entre los fármacos recomendados para el tratamiento de la gonorrea debida a la Neisseria gonorrhoeae.

El aztreonam está contraindicado en pacientes con alergia conocida a este medicamento. Los estudios actuales señalan que no se produce reacción de hipersensibilidad cruzada con antibióticos betalactámicos; sin embargo, como medida de precaución en pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad inmediata (anafiláctica o urticaria) a penicilinas o cefalosporinas, sólo se administrará cuando el beneficio que se espera obtener justifique el riesgo de una hipotética reacción alérgica grave.

Los pacientes con disfunción renal conocida o sospechada deben someterse a una cuidadosa observación clínica y a los estudios de laboratorio adecuados, debido a que aztreonam puede acumularse en suero y en los tejidos. En estos casos las dosis deben reducirse en la forma descrita en el apartado Posología, Ajuste de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal. La experiencia del empleo de este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática es limitada. Se recomienda vigilar de manera adecuada la función hepática en tales pacientes, durante todo el tratamiento. El tratamiento con aztreonam puede dar oportunidad a que se desarrollen microorganismos no susceptibles a este antibiótico y que sea necesario instaurar un tratamiento adecuado para su control.

Uso durante el embarazo: no se han hecho estudios con este medicamento en mujeres embarazadas. El aztreonam no debe usarse durante el embarazo, salvo que el beneficio potencial del tratamiento justifique los posibles riesgos. El aztreonam está clasificado dentro de la categoría B de riesgo para el embarazo. En la leche de las madres sometidas a tratamiento con aztreonam pueden encontrarse concentraciones del medicamento inferiores al 1% del nivel del medicamento en el suero materno.

El aztreonam y los antibióticos aminoglucósidos muestran efectos aditivos o sinérgicos frente a algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa y algunas cepas de Enterobacteriaceae incluyendo E. coli, Klebsiella, Enterobacter, y Serratia. El aztreonam administrado con otros antibióticos beta-lactámicos como la piperacilina, cefoperazona, y cefotaxima, puede mostrar efectos aditivos o sinérgicos frente a cepas de Pseudomonas aeruginosa. En un estudio en combinación con piperacilina, se observó sinergismo en el 4.3% de las cepas de Pseudomonas aeruginosa y efectos aditivos en el 19.7%.

El Imipenem/cilastatina y la cefoxitina pueden interferir indirectamente con la acción del aztreonam por su capacidad para inducir la producción de beta-lactamasas que, a su vez, pueden inactivar el aztreonam.

La combinación de aztreonam y ácido clavulánico puede ser sinérgica frente a algunas cepas de Enterobacteriaceae productoras de beta-lactamasas. El ácido clavulánico se fija a muchas beta-lactamasas bacterianas originadas por cromosomas o plásmidos, protegiendo al antibiótico de la inactivación.

Se observa una reacción positiva falsa en los tests de glucosa en orina cuando se usa la solución de Benedict, la solución de Fehling o las tabletas de Clinitest®.

Generalmente es bien tolerado. En los estudios clínicos los efectos adversos fueron poco frecuentes. Sólo fue necesario suspender por este motivo el tratamiento en menos de un 2% de los pacientes. Los efectos indeseables que se consideraron relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento fueron los siguientes:

Dermatológicos. Rara vez: erupciones cutáneas, prurito, urticaria, púrpura, eritema, petequias y dermatitis exfoliativas. Se han comunicado algunos casos de necrolisis epidérmica tóxica en pacientes con transplante de médula ósea tratados concomitantemente con aztreonam y otros fármacos potencialmente tóxicos.

Hematológicos: eosinofilia transitoria, aumentos transitorios en el tiempo de protrombina y en el tiempo de tromboplastina parcial (sin anormalidades de sangrado). Rara vez alteraciones en el número de plaquetas y anemia. Se ha observdo neutropenia en el 11.3% de los niños de menos de 2 años de edad tratados con 30 mg/kg de aztreonam cada 6 horas. En los adultos, esta reacción se ha observado sólo en el 1% de los casos.

Hepatobiliares: elevaciones transitorias en las transaminasas hepáticas y en la fosfatasa alcalina sin manifestación de signos o síntomas de disfunción hepatobiliar, en particular en niños de menos de 2 años de edad en los que el valor de las transaminasas aumentó en un 300% en el 15-20% de los pacientes con dosis de 50 mg/kg de aztreonam cada 6 horas. Los valores de estas enzimas retornaron a la normalidad al discontinuar el tratamiento. Rara vez ictericia y hepatitis.

Gastrointestinales: diarrea, náuseas y/o vómitos, cólicos abdominales, úlceras en la boca y alteraciones en el gusto. En raras ocasiones se han observado colitos seudomembranosa.

Reacciones locales: malestar en el sitio de la inyección endovenosa y flebitis; ligero malestar en el sitio de la inyección intramuscular.

Otros efectos indeseables: vaginitis, candidiasis, hipotensión arterial, debilidad, confusión, embotamiento, vértigo, diaforesis, cefalea, sensibilidad en los senos, halitosis, dolores musculares, fiebre, malestar, estornudos y congestión nasal. En raras ocasiones aumento transitorio de la creatinina en suero.