AZATIOPRINA EN VADEMECUM

AZATIOPRINA

Nota importante

DECRIPCION

La azatioprina es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP), activo por vía oral y parenteral, con propiedades inmunosupresoras. Químicamente, es un análogo de las purinas endógenas adenina, guanina e hipoxantina. Es rápidamente metabolizada in vivo a 6-MP y una porción a metilnitroimidazol. La 6-MP atraviesa rápidamente las membranas celulares y se convierte intracelularmente en numerosos tioanálogos de las purinas, incluyendo su principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. La tasa de conversión varía de un individuo a otro. Los nucleótidos no atraviesan las membranas celulares. Independientemente de si se administra directamente o procede de la degradación in vivo de la azatioprina, la 6-MP se elimina fundamentalmente en forma de metabolito oxidado e inactivo, el ácido tioúrico. La oxidación se lleva a cabo por la xantina oxidasa, una enzima que se inhibe por el alopurinol. La actividad de la porción metilnitroimidazólica no ha sido definida hasta el momento. Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina, tal y como se observa comparándola con la de la 6-MP. La determinación de las concentraciones plasmáticas de azatioprina o de 6-MP no poseen valor pronóstico en cuanto a efectividad o toxicidad de estos compuestos.

La azatioprina es utilizada como inmunosupresor en los pacientes transplantados, pero también es útil en el tratamiento de la artritis reumatoidea sevara, psoriasis artrítica y lupus nefrítico. Actualmente, se está investigando su utilidad en la prevención de la diabetes mellitus, debido a que estudios en animales de laboratorio sugieren que podría prevenir enfermedades autoinmunes.

Mecanismo de acción: Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso de la azatioprina, se han sugerido varias hipótesis:

  • La producción de 6-MP que actúa como un antimetabolito de las purinas.
  • El posible bloqueo de grupos -SH mediante alquilación.
  • La inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, previniendo así la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune.
  • El daño al ADN a través de la incorporación de tioanálogos purínicos.
  • Una interferencia del fármaco con la función de algunas coenzimas lo que ocasionaría una reducción de laactividad celular

Como consecuencia de estos mecanismos y de la necesidad, por parte de los metabolitos activos, de alcanzar un nivel umbral en el interior de los leucocitos, el efecto de Imurel puede no ser evidente hasta transcurridos semanas o meses de tratamiento.

Farmacocinética: Después de la administración oral la azatioprina presenta una buena absorción en tracto gastrointestinal alto. Estudios en ratones con 35S-azatioprina no mostraron acumulación inusual en ningún tejido en particular, aunque se detectó escaso 35S en cerebro. Los niveles plasmáticos de azatioprina y 6-MP no se correlacionan bien con la eficacia terapéutica o la toxicidad de azatioprina. La azatioprina es metabolizada en el hígado primero a mercaptopurina y luego a otros metabolitos entre los que incluyen ácido 6-tiúrico. Estos metabolitos son eliminados en la orina

Toxicidad: Estudios en ratas preñadas, ratones y conejos usando azatioprina en dosis a partir de 5-15 mg/kg/día durante el periodo de organogénesis, ha demostrado varios grados de anomalías fetales. La teratogenicidad fue evidente en conejos a dosis de 10 mg/kg/día. La evidencia sobre la teratogenicidad de azatioprina en el hombre es controvertida. Como sucede con cualquier quimioterapia citotóxica, deberían aconsejarse precauciones contraceptivas en el caso de que cualquier miembro de la pareja esté recibiendo azatioprina.

INDICACIONES TERAPEUTICAS Y POSOLOGIA

La azatioprina, asociado a esteroides y/u otro agente inmunosupresor, está indicado en el aumento de la supervivencia de los transplantes de órganos, tales como el riñón, el corazón, y el hígado; así como en la reducción de las necesidades de esteroides en receptores de transplante renal. azatioprina está indicado en la enfermedad inflamatoria intestinal de moderada a grave. azatioprina está indicado en la esclerosis múltiple recurrente-remitente clínicamente definida. azatioprina está indicado en las formas graves de enfermedades inmunitarias tales como artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, polimiositis, hepatitis crónica activa autoinmune, pénfigo vulgar, poliarteritis nodosa, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática y piodermia gangrenosa. La azatioprina está indicado en los procesos anteriormente mencionados cuando el paciente no responda a los corticosteroides solos, cuando la dosis de corticosteroides necesaria produzca efectos adversos graves o cuando los corticosteroides estén contraindicados.

Adultos y niños:

Prevención del rechazo en transplantes: dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, suele administrarse una dosis inicial de hasta 5 mg/kg/día por vía intravenosa u oral durante el primer día de la terapia. La dosis de mantenimiento debe estar en el rango de 1-4 mg/kg/día, por vía oral, y debe ser ajustada de acuerdo a las necesidades clínicas y a la tolerancia hematológica. Solamente cuando la vía oral sea impracticable, se administrará una dosis de mantenimiento de 1-2,5 mg/kg/día por vía intravenosa. El tratamiento con azatioprina debe mantenerse indefinidamente, aunque sólo se precisen dosis bajas, a no ser que aparezca una contraindicación. La interrupción del tratamiento, incluso después de varios años, supone un elevado riesgo de rechazo en las semanas siguientes.

Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal: la dosis efectiva se encuentra entre 2-3 mg/kg/día y debe ser ajustada de acuerdo a las necesidades clínicas y a la tolerancia hematológica. Se recomienda una duración del tratamiento de al menos 12 meses, teniendo en cuenta que la respuesta a azatioprina puede ser no clínicamente aparente hasta 3-4 meses después de iniciado el mismo.

Tratamiento de la esclerosis múltiple: la posología habitual es de 2,5 mg/kg/día administrada en una a tres tomas. Es conveniente esperar un mínimo de un año antes de elaborar conclusiones sobre los resultados del tratamiento. Si el tratamiento es eficaz y bien tolerado, se recomienda la retirada del mismo después de cinco años sin nuevos brotes ni agravamiento de la discapacidad. La continuidad del tratamiento debe reconsiderarse tras diez años de terapia continuada ya que el posible riesgo de carcinogenicidad aumenta a partir de los 10 años de tratamiento continuado.

Tratamiento de la artritis reumatoide severa: se utilizado dosis de 1.1-3 mg/kg/día que se han encontrado equivalentes a las dosis terapeúticas de ciclofosfamida[213] Inicialmente, se pueden administrar dosis orales de azatioprina de 1 mg/kg en una dosis única o en dosis divididas. Si el paciente no responde adecuadamente en 6 a 8 semanas, las dosis se pueden aumentar en 0.5 mg/kg/día a cada 4 semanas. Las dosis máximas diarias no deben exceder 2.5 mg/kg/día.[1223]. Las dosis de mantenimiento deben ser posteriormente reducidas en 0.5 mg/kg cada 4-8 semanas hasta obtener la mínima dosis efectiva

Tratamiento de las manifestaciones del síndrome de Behcet: se han recomendado dosis de 1-2 mg/kg una vez al día

Tratamiento de la enfermedad de Crohn: las dosis de 1.5-2 mg/kg/día por vía oral en adultos han mostrado un efecto favorable sobre la actividad de la enfermedad, el índice de recaídas y la necedidad de esteroides. Se han empleado con éxito dosis de 2 mg/kg/día en niños de > 3 años, siendo posible una reducción de las dosis de esteroides. El tiempo medio de respuesta fué de 4 meses .[272]

Tratamiento de la colitis ulcerosa: las dosis de 2 mg/kg/día por vía oral han mostrado ser eficaces como preventivas de las recaídas clínicas y reduciendo las necesidades de esteroides. Pueden ser necesarios varios meses de tratamiento antes de observar una respuesta favorableay [1184]. De igual forma, se han usado dosis de 2 mg/kg/día en niños de > 3 años con colitis ulcerosa refractaria. En los pacientes que respondieron fué posible una reducción de la dosis de esteroides. El tiempo medio para observar una respuesta fué de menos de tres meses [272]

Tratamiento del lupus nefrítico: se han recomendado dosis de 2 a 3 mg/kg por vía oral una vez al día [213], Dosis más altas, de 4 mg/kg una vez al día fueron comparadas con prednisona durante varios años de tratamiento, encontrándose que retardaban el desarrollo del fallo renal mejor que la prednisona .[670]

Tratamiento del lupus eritematoso sistémico: algunos clínicos consideran que la azatioprina es el fármaco citotóxico de elección para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico. Las dosis de 2 a 3 mg/kg en combinación con prednisona deben ser programadas de tal forma que después de 6 meses de trataimiento el paciente reciba prednisona sólo en días alternos. Las dosis de azatioprina se deben reducir hasta la dosis mínima efectiva. Dosis de 50 mg una vez al día pueden ser eficaces en algunos pacientes.[213]

Dosis en otros procesos: la dosis y la duración del tratamiento variarán de acuerdo con la enfermedad, su gravedad y la respuesta clínica obtenida. Esta puede no ser evidente hasta después de algunos días e incluso semanas o meses de iniciarse el tratamiento. Para la mayoría de las enfermedades, la dosis inicial es de 2-2,5 mg/kg/día por vía oral, que deberá ser ajustada dentro de estos límites, dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia hematológica. Dosis en hepatitis crónica activa: la dosis es de 1-1,5 mg/kg/día por vía oral. Es recomendable administrar azatioprina durante las comidas para evitar molestias gastrointestinales. Uso en insuficiencia renal y/o hepática: En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, la dosis debe ser la más baja posible dentro del rango normal (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Ancianos:

La experiencia de administración en pacientes ancianos es limitada. Aunque los datos disponibles no evidencian una mayor incidencia de efectos secundarios en este tipo de población, se recomienda el uso de las dosis más bajas dentro del rango normal.

Pacientes con insuficiencia renal: las dosis deben ser reducidas en estos pacientes según criterio facultativo. No se han publicado recomendaciones específicas para estos pacientes

Los comprimidos no deben ser divididos, deben ser ingeridos enteros y administrarse con alimentos

La azatioprina inyectable: puede administrarse por vía intravenosa cuando la vía oral no sea posible. La administración intravenosa de azatioprina debe ser suspendida tan pronto como la terapia oral sea tolerada. Se administrará únicamente por vía intravenosa. Cuando se reconstituye directamente, la solución es muy irritante, pH 10-12 (ver Instrucciones de uso y manipulación). Cuando la solución reconstituida se diluye, tal como se indica en el apartado de Instrucciones de uso y manipulación, el pH de la solución resultante está dentro del rango 8,0 a 9,5 (a mayor dilución, más bajo será el pH). Cuando no se pueda hacer la dilución, el contenido del vial deberá disolverse en no menos de 5 ml de agua para inyectables. Esta solución es muy alcalina e irritante, con lo que se recomienda inyectarla muy lentamente (no menos de 1 minuto) y a continuación inyectar al menos 50 ml de solución salina fisiológica o glucosada al 5%. Se han de tomar las debidas precauciones para evitar inyecciones perivenosas, las cuales producirían daño tisular.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La azatioprina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la azatioprina o a cualquier otro componente de la preparación. En personas con hipersensibilidad a 6-mercaptopurina (6-MP) está igualmente contraindicado, ya que es muy probable que presenten hipersensibilidad a azatioprina.

Monitorización: Existen riesgos potenciales con el uso de azatioprina. Debe ser prescrito solamente si el paciente puede ser adecuadamente monitorizado para controlar los efectos tóxicos a lo largo de la duración de la terapia. Se sugiere que durante las primeras 8 semanas de terapia se hagan recuentos sanguíneos, incluyendo plaquetas, semanales o más frecuentes si se usan dosis altas o si se trata de pacientes con graves problemas renales y/o hepáticos o de ancianos. La frecuencia del recuento puede irse reduciendo según se avanza en la terapia, aunque se sigue recomendando un recuento sanguíneo mensual o al menos a intervalos no mayores de 3 meses. Se debe instruir a los pacientes que reciben azatioprina en comunicar cualquier evidencia de infección, hematomas inesperados o hemorragias, o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea. Mediante la monitorización de la actividad de la tiopurinametiltransferasa (TPMT), una enzima del ciclo de metabolización de las purinas, pueden identificarse pacientes en riesgo de mielosupresión (baja actividad TPMT) o aquéllos en los que las dosis estándar son subterapéuticas (elevada actividad TPMT). Los individuos con déficit hereditario de la enzima TPMT (0,3% de la población) manifiestan una exagerada sensibilidad al efecto mielosupresor de la azatioprina y son tendentes a desarrollar una rápida depresión de la médula ósea tras el inicio de tratamiento con azatioprina. Este problema podría verse agravado por la asociación de azatioprina con fármacos que inhiben la TPMT, como la olsalazina, mesalazina o sulfasalazina.

Insuficiencia renal y/o hepática: Se ha sugerido que la toxicidad de azatioprina puede verse incrementada en presencia de insuficiencia renal, pero estudios controlados no apoyan esta sugerencia. No obstante, se recomienda que las dosis utilizadas sean las más bajas dentro del rango normal de uso y que las respuestas hematológicas sean cuidadosamente monitorizadas. Si ocurrieran desórdenes hematológicos, la dosis debe ser reducida. azatioprina debe ser usado con precaución en pacientes con disfunción hepática y se deben realizar recuentos sanguíneos regulares, así como pruebas funcionales hepáticas. En tales pacientes, el metabolismo de azatioprina puede estar alterado, y las dosis de azatioprina deben ser reducidas a las más bajas dentro del rango normal de uso. Si se originan trastornos hepáticos o hematológicos, se debe reducir la dosis. Una evidencia limitada sugiere que azatioprina no es beneficioso en pacientes con déficit de la hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyham). Por lo tanto, dado que en estos pacientes el metabolismo de la azatioprina es anormal, no se considera prudente el uso de este fármaco.

Mutagenicidad: Se han demostrado anomalías cromosómicas tanto en hombres como en mujeres tratadas con azatioprina. Es difícil valorar el papel de azatioprina en el desarrollo de estas anomalías. Se han demostrado anomalías cromosómicas, que desaparecen con el tiempo, en linfocitos procedentes de pacientes tratados con azatioprina. Excepto en casos extremadamente raros, no se han observado evidencias físicas de las anomalías en pacientes tratados con azatioprina. La azatioprina asociada a luz del espectro ultravioleta ha demostrado poseer un efecto lítico sinérgico en pacientes tratados con azatioprina por diversos trastornos.

Carcinogenicidad: No existe evidencia clara de que, a dosis terapéuticas, azatioprina sea oncogénico en el hombre, pero este aspecto permanece aún por resolver. El riesgo de desarrollar linfomas post-transplantes se incrementa en pacientes que han recibido un tratamiento agresivo con fármacos inmunosupresores, por lo que tales terapias deben mantenerse en los niveles efectivos más bajos. El aumento en el riesgo de desarrollar linfomas en pacientes inmunosuprimidos con artritis reumatoide, comparado con la población general, parece estar relacionado, al menos en parte, con la propia enfermedad. Se ha informado de un incremento en la incidencia de cáncer de piel en transplantados renales en comparación con la población general, lo cual puede estar asociado, en parte, con la terapia inmunosupresora.

Embarazo y lactancia: Se ha encontrado azatioprina y/o sus metabolitos, en baja concentración, en sangre fetal y líquido amniótico tras su administración a la madre. Se ha informado de la aparición de leucopenia y trombocitopenia en algunos neonatos de madres que recibieron azatioprina durante el embarazo. Se recomienda una vigilancia hematológica especial durante el embarazo. Por todo ello, no debe iniciarse tratamiento con azatioprina en pacientes embarazadas o en aquellas que pretendan estarlo en un futuro. azatioprina no debe ser administrado durante el embarazo sin una cuidadosa valoración riesgo/beneficio. Asimismo, deben recomendarse medidas anticonceptivas a las pacientes en edad fértil que realicen tratamiento con azatioprina. Ya que se ha identificado 6-mercaptopurina en el calostro y en la leche materna de mujeres en tratamiento con azatioprina, la lactancia materna está contraindicada.

INTERACCIONES

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol: El alopurinol, oxipurinol y tiopurinol inhiben la actividad de la xantina oxidasa resultando en una reducción de la conversión del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo en ácido 6-tioúrico biológicamente inactivo. Cuando se administra en forma concomitante el alopurinol, oxipurinol y/o tiopurinol con la 6-mercaptopurina o azatioprina, la dosis de 6-mercaptopurina y azatioprina debe ser reducida a un cuarto de la dosis original.

Agentes bloqueantes neuromusculares: la azatioprina puede potenciar el bloqueo neuromuscular producido por agentes despolarizantes, tales como la succinilcolina, y reducir el bloqueo producido por agentes no-despolarizantes, tales como la tubocurarina. Hay una considerable variabilidad en la potencia de esta interacción.

Warfarina: Se ha informado sobre la inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina cuando se administró junto a azatioprina.

Citostáticos/agentes mielosupresores: Cuando sea posible, se debe evitar la administración concomitante de fármacos citostáticos o fármacos de efecto mielosupresor tales como penicilamina.

Hay informes clínicos contradictorios sobre interacciones, con el resultado de serias anomalías hematológicas, entre azatioprina y cotrimoxazol.

También existe un informe sobre un caso que sugiere que se pueden desarrollar anomalías hematológicas tras la administración concomitante de azatioprina y inhibidores de la ECA, como el captopril. Los pacientes que reciban simultáneamente tratamiento antihipertensivo como inhibidores de la ECA y azatioprina deberán ser vigilados por si se produjera mielosupresión. También se ha sugerido que la cimetidina y la indometacina pueden tener efectos mielosupresores, que pueden verse incrementados por la administración concomitante de azatioprina.

Aminosalicilatos: Puesto que existe evidencia in vitro de que los derivados de aminosalicilatos (olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TPMT, deberían administrarse con precaución en pacientes en tratamiento concomitante con azatioprina

Otras interacciones: Se ha demostrado que la furosemida altera in vitro el metabolismo de la azatioprina por el tejido hepático humano. Se desconoce su significación clínica.

Vacunas: La actividad inmunosupresora de la azatioprina podría dar lugar a una respuesta atípica y potencialmente nociva frente a vacunas vivas y, en consecuencia, la administración de vacunas vivas a pacientes que están recibiendo azatioprina está contraindicada en líneas generales. Es probable observar una reducción de la respuesta a vacunas inactivadas, tal como se ha observado en la respuesta a la vacuna de la hepatitis B en pacientes tratados con una combinación de azatioprina y corticosteroides. Un pequeño estudio clínico ha indicado que las dosis terapéuticas estándar de azatioprina no afectan a la respuesta frente a la vacuna antineumocócica polivalente, determinada en base a la concentración de anticuerpos anti-capsulares específicos.

REACCIONES ADVERSAS

Reacciones de hipersensibilidad: Ocasionalmente (2%), tras la administración de azatioprina, se han descrito varios síndromes clínicos que semejan manifestaciones de hipersensibilidad. Los trastornos observados incluyen: malestar, mareos, nauseas, vómitos, diarrea, fiebre, entumecimiento, exantema, rash, mialgia, artralgia, trastornos renales e hipotensión. El abandono inmediato de la azatioprina y la instauración de medidas de soporte circulatorio, cuando fueron precisas, consiguieron la recuperación en la mayoría de los casos. Tras una reacción de hipersensibilidad debida a azatioprina, la continuidad del tratamiento debe ser cuidadosamente considerada de forma individual. Una rara reacción de hipersensibilidad se manifiesta como enfermedad de Raynaud y edema pulmonar.

Hematopoyesis: El uso terapéutico de azatioprina puede asociarse con cierta depresión de médula ósea (2%), reversible y dosis-dependiente, expresada habitualmente como leucopenia, aunque también es posible su aparición en forma de anemia o trombocitopenia. Asociados a la utilización de azatioprina se han podido observar incrementos dosis-dependientes en el volumen corpuscular medio (VCM) y la hemoglobina corpuscular media (HCM). También se han demostrado cambios megalobásticos en médula ósea, aunque son muy raras la anemia megaloblástica y la hipoplasia eritroide. La asociación de azatioprina con alopurinol sin la consiguiente reducción en las dosis del primero conduce a una supresión de médula ósea y a pancitopenia.

Susceptibilidad a infecciones: Los receptores de transplantes en tratamiento con azatioprina y esteroides han mostrado una susceptibilidad aumentada a infecciones virales, bacterianas y micóticas (7,4%), afectando tanto a piel como a otros sistemas. La utilización de azatioprina en otras patologías no parece aumentar la susceptibilidad a padecer infecciones.

Aparato gastrointestinal: Una minoría de pacientes experimenta náuseas con la toma de azatioprina por primera vez. Esta situación puede evitarse administrando los comprimidos después de las comidas. En pacientes transplantados en terapia inmunosupresora se han descrito graves complicaciones, incluyendo colitis, diverticulitis y perforación intestinal. Sin embargo, la etiología no está claramente establecida, y las altas dosis de esteroides podrían estar implicadas. En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina se ha informado de la aparición de diarrea grave, recurrente con la reintroducción. La posibilidad de que el agravamiento del cuadro pueda estar relacionado con el fármaco debe ser tenido en consideración durante el tratamiento de estos pacientes. La pancreatitis se ha observado en un pequeño porcentaje de pacientes (3,3%) en tratamiento con azatioprina, especialmente en transplantados renales y aquellos diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal. Existen dificultades para asociar la pancreatitis con la administración de un fármaco en particular, aunque la reintroducción ha confirmado la relación con azatioprina en alguna ocasión. Ocasionalmente se ha comunicado la aparición de colestasis y deterioro de la función hepática, asociados al tratamiento con azatioprina, con carácter reversible en cuanto se abandona la terapia. Se ha informado, fundamentalmente en pacientes transplantados, de una rara, aunque grave, enfermedad veno-oclusiva hepática, asociada con la administración crónica de azatioprina. En algunos casos, con la retirada de azatioprina ha resultado una mejora temporal o permanente de la histología hepática y de su sintomatología. También se han descrito estomatitis (ulceraciones de la cavidad oral), esofagitis y esteatorrea.

Aparato respiratorio: Se ha descrito, de forma aislada, algún caso de neumonitis reversible.

Piel y anejos: La pérdida de cabello se ha descrito en numerosas ocasiones asociada al tratamiento con azatioprina u otros inmunosupresores. En multitud de ocasiones, la situación se resuelve de forma espontánea, a pesar de la continuación de la terapia. La relación entre alopecia y azatioprina no está clara.

PRESENTACION

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REFERENCIAS

  • Clements PJ, Davis J. Cytotoxic drugs: their clinical application to the rheumatic diseases. Sem Arth Rheum 1986;15:231-54.
  • Wallace TM, Veldhuyzen van Zanten SJ . Frequency of use and standards of care for the use of azathioprine and 6-mercaptopurine in the treatment of inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature and a survey of Canadian gastroenterologists. Can J Gastroenterol 2001 Jan 15:1 21-8
  • Azathioprine for rheumatoid arthritis. Suarez_Almazor ME, Spooner C, Belseck E. Cochrane Database Syst Rev 2000 :2 CD001461
  • Sandborn W, Sutherland L, Pearson D, May G, Modigliani R, Prantera C. Azathioprine or 6-mercaptopurine for inducing remission of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2000 :2 CD000545
  • Pearson DC, May GR, Fick G, Sutherland LR. Azathioprine for maintaining remission of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2000 :2 CD000067
  • Cholestatic hepatocellular injury with azathioprine: a case report and review of the mechanisms of hepatotoxicity. Romagnuolo J, Sadowski DC, Lalor E, Jewell L, Thomson AB. Can J Gastroenterol 1998 Oct 12:7 479-83
  • Gaffney K, Scott DG. Azathioprine and cyclophosphamide in the treatment of rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1998 Aug 37:8 824-36
  • Fields CL, Robinson JW, Roy TM, Ossorio MA, Byrd RP . Hypersensitivity reaction to azathioprine. South Med J 1998 May 91:5 471-4
  • Chan GL, Canafax DM, Johnson CA . The therapeutic use of azathioprine in renal transplantation. Pharmacotherapy 1987 7:5 165-77
  • Anstey A. Azathioprine in dermatology: a review in the light of advances in understanding methylation pharmacogenetics. J R Soc Med 1995 Mar 88:3 155P-160P
  Monografía revisada el 16 de junio de 2011. Equipo de redacción de IQB