ANIDULOFUNGINA EN VADEMECUM

ANIDULOFUNGINA

Nota

DESCRIPCION

La anidulafungina es una equinocandina semisintética, un lipopéptido obtenido a partir de un producto de fermentación del Aspergillus nidulans. La anidulafungina está indicado en el tratamiento de las infecciones por Candida.

Mecanismo de acción: la anidulafungina inhibe selectivamente la 1,3-β-D glucanosintetasa, una enzima presente en las células fúngicas, pero no en las células de mamíferos. El resultado es la inhibición de la formación del 1,3-β- D glucano, un componente esencial de la pared celular fúngica. la anidulafungina ha demostrado actividad fungicida frente a especies de Candida y actividad frente a las regiones de crecimiento celular activo de la hifa de Aspergillus fumigatus.

La anidulafungina presenta actividad in vitro frente a Candida albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis.

Farmacocinética: la farmacocinética de anidulafungina ha sido estudiada en sujetos sanos, en pacientes y poblaciones especiales. Se observó una baja variabilidad interindividual en la exposición sistémica (coeficiente de variación de ~25%). Se alcanzó el estado estacionario al día siguiente de administrar la dosis de carga (el doble de la dosis de mantenimiento diaria). El aclaramiento de la anidulafungina es de 1 L/h y la semi-vida de eliminación terminal de 40-50 horas.

La farmacocinética de la anidulafungina tras la administración IV se caracteriza por una vida media de distribución corto (0.5-1 hora) y un volumen de distribución de 30-50 L que es similar al volumen de fluido corporal total. La anidulafungina su une ampliamente a las proteínas del plasma(> 99%).

La anidulafungina muestra una farmacocinética lineal en un amplio rango de dosis únicas diarias (15-130 mg).

La farmacocinética de la anidulafungina en pacientes con infecciones fúngicas es similar a la observada en voluntarios sanos. Tampoco se han observado variaciones farmacocinéticas atribuibles al sexo, raza o edad de los pacientes, si bien en estos últimos el aclaramiento es algo menor. No se requiere ajuste de dosis en sujetos con infección por VIH, independientemente del tratamiento antirretroviral concomitante.

No se ha observado metabolismo hepático de la anidulafungina. Este fármaco no es un sustrato, un inductor o un inhibidor de las isoenzimasdel citocromo P450. La anidulafungina experimenta una lenta degradación química a temperatura y pH fisiológicos ocasionando un péptido abierto que carece de actividad antimicótica. La semivida de degradación "in vitro" de anidulafungina en condiciones fisiológicas es de 24 horas. En vivo, el producto abierto es posteriormente convertido en restos peptídicos y eliminado.

Cuando la anidulafungina marcada con 14-C se administra a sujetos sanos, aproximadamente el 30% de la radioactividad administrada es eliminada en las heces durante 9 días, correspondiendo menos del 10% al fármaco inalterado. Menos del 1% de la dosis radiactiva administrada se excreta en la orina. Las concentraciones de anidulafungina se reducen por debajo de los límites inferiores de cuantificación a los días. En las 8 semanas siguientes se recupera cantidades insignificantes de radioactividad.

Toxicidad: en los ensayos toxicidad de 3 meses de duración en ratas y monos, con dosis 4 a 6 veces la dosis humana se observó evidencia de toxicidad hepática, lo que incluyó enzimas elevadas y alteraciones morfológicas. Se observó necrosis celular hepatocelular, hipertrofia hepatocelular y aumento del peso del hígado en monos y ratas. Para ambas especies, hipertrofia hepatocelular se señaló todavía un mes después del final de la dosificación.

La anidulafungina no fue genotóxica en los siguientes estudios in vitro : ensayos de mutación inversa en bacterias, ensayo de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino y ensayo de mutación con células de linfoma de ratón. La anidulafungin no fue genotóxica en ratones mediante el ensayo del micronúcleo en vivo.

No se han realizado ensayos a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la anidulafungina.

La administración de anidulafungina a ratas no mostró ningún efecto sobre la reproducción, incluyendo la fertilidad tanto del macho como de la hembra. Aunque la anidulafungina atraviesa la barrera placentaria en ratas y se detectan niveles plasmáticos en los fetos, no se observaron síntomas de toxicidad embrionaria. En los conejos tratados con dosis 1 a 4 veces la dosis humana se observó una ligera reducción en el peso de los fetos.

La concentración de anidulafungina en el cerebro fue baja (relación cerebro/plasma de aproximadamente 0,2) en ratas adultas y neonatos sin infección tras una única dosis. Sin embargo, la concentración en el cerebro aumentó tras cinco dosis diarias (relación cerebro/plasma de aproximadamente 0,7). En estudios con dosis múltiples en conejos con candidiasis diseminada y en ratones con infección del SNC por candida, la anidulafungina demostró reducir la carga fúngica en el cerebro.

Se administraron tres niveles de dosis de anidulafungina a ratas que fueron posteriormente anestesiadas durante una hora utilizando una combinación de ketamina y xilazina. Las ratas que recibieron la dosis alta experimentaron reacciones adversas relacionadas con la perfusión que fueron exacerbadas por la anestesia. Algunas ratas que recibieron la dosis intermedia experimentaron reacciones similares, pero únicamente después de la administración de la anestesia. No hubo ninguna reacción adversa en los animales que recibieron la dosis baja ni en presencia ni en ausencia de anestesia, y tampoco hubo ninguna reacción adversa relacionada con la perfusión en el grupo que recibió la dosis intermedia en ausencia de anestesia.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

El tratamiento con anidulafungina debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas. Se deben obtener muestras para cultivos fúngicos antes de iniciar el tratamiento, si bien este puede iniciarse antes de conocer los resultados de los cultivos y proceder a su ajuste una vez que estén disponibles.

Candidemia y otras infecciones por Candida (absceso intra-abdominal y peritonitis)

Administración intravenosa:

  • Adultos: la dosis recomendada es una dosis de carga de 200 mg de anidulafungina el día 1, seguida por una dosis diaria de 100 mg a partir de entonces. La duración del tratamiento debe basarse en la respuesta clínica del paciente. En general, el tratamiento antimicótico debe continuar durante al menos 14 días después del último cultivo.
  • Niños: La seguridad y eficacia de la anidulafungina en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Sin embargo, en una reciente publicación se describen dosis de anidulafungina intravenosa (1.5 mg/kg/día como dosis de mantenimiento) administrada a 15 niños y neonatos entre 3 y 5 días.
Candidiasis esofágica: 

Administración intravenosa:

  • Adultos: La dosis recomendada es una dosis de carga de 100 mg de anidulafungina el día 1, seguido por dosis diaria de 50 mg a partir de entonces. Los pacientes deben ser tratados por un mínimo de 14 días y al menos 7 días después de la resolución de los síntomas. La duración del tratamiento debe basarse en la respuesta clínica del paciente. En el caso de existir riesgo de recaída de candidiasis esofágica en pacientes con infecciones por el VIH, debe considerarse un tratamiento antimicótico tras un curso de tratamiento con anidulafungina.
  • Niños: La seguridad y eficacia de la anidulafungina en pacientes pediátricos no han sido establecidas

Insuficiencia renal o hepática: no son necesarios ajustes en las dosis.

Se recomienda administrar la anidulafungina sin superar una velocidad de perfusión de 1,1 mg/minuto (equivalente a 1,4 ml/minuto una vez completada la reconstitución y posterior dilución). Son poco frecuentes las reacciones adversas asociadas con la perfusión cuando la velocidad de perfusión de anidulafungina no excede de 1,1 mg/minuto.

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La anidulafungina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. También está contraindicada en casos de hipersensibilidad a otros medicamentos de la clase de las equinocandinas (p.ej. caspofungina, micafungina).

No se ha establecido la eficacia de la anidulofungina en pacientes neutropénicos con candidemia ni en pacientes con infecciones profundas por Candida o con abscesos intra-abdominales y peritonitis.

La eficacia clínica se ha evaluado principalmente en pacientes no neutropénicos con infecciones por C. albicans y en un número pequeño de pacientes infectados por otros tipos de Candida, principalmente C. glabrata, C. parapsilosis y C. tropicalis. No se han estudiado pacientes con endocarditis, osteomielitis o meningitis por Candida ni por infección conocida por C. krusei.

Se han observado niveles aumentados de las enzimas hepáticas en voluntarios sanos y en pacientes tratados con anidulafungina. En algunos pacientes con patologías subyacentes graves o en tratamiento concomitante con múltiples medicamentos mientras recibían anidulafungina, se han presentado alteraciones hepáticas clínicamente significativas. En los pacientes con niveles aumentados de enzimas hepáticas durante el tratamiento con anidulafungina, se debe monitorizar la función hepática y si existe evidencia de agravamiento valorar el beneficio/riesgo de continuar el tratamiento con anidulafungina.

En las ratas, se ha observado que la administración concomitante de anestésicos exacerba las reacciones adversas relacionadas con la perfusión. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.Se recomienda precaución se coadministren anidulafungina y anestésicos.

 

Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La anidulafungina se clasifica dentre de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen datos sobre la utilización de anidulafungina en mujeres embarazadas. Se han observado ligeros efectos sobre el desarrollo en conejos a los que se les había administrado anidulafungina durante el embarazo, en presencia de toxicidad materna. Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos y por lo tanto, no se recomienda el uso de anidulafungina durante el embarazo.

La anidulafungina debe ser administrada a las madres lactantes sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo. Se ha detectado anidulafungin fue encontrado en la leche de ratas lactantes, pero se desconoce es excretado en leche humana.

 

 

INTERACCIONES

La anidulafungina no es metabolizada en hepatocitos humanos aislados, ni por el citocromo P450 humano. Tampoco inhibe las actividades de isoformas de la CYP humana (1A2, 2B6, C 2 8, 2 C 9, 2 C 19 D 2 6 y 3A) a concentraciones clínicamente relevantes. Por consiguiente, las interacciones de la anidulofungina con fármacos que son metabolizados por estas enzimas son poco probables.

Ciclosporina: no se han observado alteraciones significativasde las concentraciones de anidulafungina administrada con 1,25 mg/kg ciclosporina oral dos veces al día (de 5 a 8 días). Por su parte, la anidulafungina no tiene ningún efecto sobre el metabolismo de ciclosporina.

Tampoco se han observado interacciones significativas cuando la anidulofungina ha sido administrada con voriconazol, tacrolimnus, anfotericina B liposomal y rifampicina.

 

REACCIONES ADVERSAS

Se han reportado síntomas, posiblemente relacionados con una liberación de histamina inducida por anidulafungina, incluyendo salpullido, urticaria, enrojecimiento, prurito, broncoespasmo, disnea y hipotensión. Estos eventos son poco frecuentes cuando la tasa de infusión de anidulafungina es inferior a 1,1 mg/minuto.

Otras reacciones adversas relacionadas con la infusión incluyen rubor/sofocos (2,3%), prurito (2,3%), erupción (1,5%), y urticaria (0,8%)

Otras reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que ocurrieron en ≥ 1% de los pacientes durante los primeros estudios clínicos incluyeron hipopotasemia (3,1%), diarrea (3,1%), elevación del ALT (2,3%), enzimas hepáticas elevadas (1,5%), fosfatasa alcalina sérica elevada (1,5%) y bilirrubina sérica elevada (1,5%).

Las reacciones adversas clasificadas por sistemas y por frecuencia: frecuentes (≥1/100 a ≤1/10) o poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), son las siguientes:

  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: coagulopatías
  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: hipopotasemia; poco frecuentes: hiperglucemia
  • Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: convulsiones, cefaleas
  • Trastornos vasculares: frecuentes: rubor; poco frecuentes: hipertensión, sofocos hipotensión
  • Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: poco frecuentes: broncoespasmo, disnea
  • Trastornos gastrointestinales: frecuentes: diarrea, vómitos, náuseas; poco frecuentes: dolor en la zona superior del abdomen
  • Trastornos hepatobiliares: frecuentes: niveles aumentados de ALAT, niveles
    aumentados de fosfatasa alcalina en sangre, niveles aumentados de ASAT, niveles aumentados de bilirrubina en sangre, niveles aumentados de gammaglutamiltransferasa; poco frecuentes: colestasis
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción, prurito; poco frecuentes: urticaria
  • Trastornos renales y urinarios: frecuentes: niveles aumentados de creatinina en sangre.
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: dolor en el lugar de la perfusión

Nota sobre las especialidades

PRESENTACIONES

ERAXIS, viales con 50 y 100 mg de anidulafungina

 

REFERENCIAS

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Monografía creada el 16 de febrero de 2012.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).