ACETIL-SULFISOXAZOL EN VADEMECUM

Vademecum

ACETIL-SULFISOXAZOL
Nota importante

DESCRIPCION

El sulfisoxazol es una sulfonamida antibacteriana que se utiliza por vía oral. Su derivado acetilado (N1-sulfisoxazol) es un profármaco insípido que se hidroliza durante su absorción al fármaco activo.

Mecanismo de acción: como todas las sulfonamidas, el sulfisoxazol es un análogo estructural antagonista del PABA (ácido para amino benzoico) que impide la utilización de este compuesto para la síntesis de ácido fólico. Este a su vez actúa en la síntesis de timina y purina. Esta acción se ejerce compitiendo por la acción de una enzima bacteriana responsable de la incorporación de PABA al ácido dihidropteroico, precursor del ácido fólico.
Las células de los mamíferos requieren ácido fólico preformado ya que no pueden sintetizarlo y por lo tanto no son atacadas.

Farmacocinética: después de la administración oral, sulfisoxazol es absorbe rápida y completamente. El intestino delgado es el sitio principal de absorción, pero parte del fármaco se absorbe en el estómago. Las sulfonamidas, incluyendo al sulfisoxazol están presentes en la sangre libres, conjugadas (formas acetiladas y posiblemente otras) y unidas a proteínas. La cantidad presente como fármaco "libre" se considera que es la forma terapéuticamente activa. Aproximadamente el 85% de una dosis de sulfisoxazole se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. De la porción libre el 65% al 72% se encuentra en forma no acetilada.

Las concentraciones plasmáticas máximas de sulfisoxazol después de una sola dosis oral de 2 g a voluntarios adultos sanos osciló entre 127 hasta 211 mg/ml y se alcanzaron entre 1 y 4 horas. La semi-vida de eliminación del sulfisoxazol varió entre 4.6 y 7.8 horas después de la administración oral. La eliminación de sulfisoxazol es más lenta en los sujetos de edad avanzada (63-75 años), y en los pacientes con la función renal disminuida (aclaramiento de creatinina, 37-68 ml/min). Después de la administración oral de dosis múltiples de 500 mg cuatro veces al día a voluntarios sanos, las concentraciones medias plasmáticas en estado estacionario de sulfisoxazole intacto variaron desde 49.9 hasta 88.8 mg/ml.

Después de dosis idénticas de una sulfonamida, puede observarse una amplia variación en los niveles plasmáticos. Por este motivo, se recomienda la determinación de los niveles plasmáticos cuando se administran dosis altas para el tratamiento de infecciones graves. Los niveles de sulfisoxazol libre entre 50 y 150 mg/ml son considerados eficaces contra la mayoría de las infecciones siendo los comprendidos entre 120 y 150 mg/ml los óptimos. No se recomiendan niveles de más de 200 mg/ml ya que las reacciones adversas se pueden presentar con mayor frecuencia.

El acetil-sulfisoxazol se metaboliza a sulfisoxazol por las enzimas digestivas en el tracto gastrointestinal y se absorbe como sulfisoxazol. Esta escisión enzimática es responsable de la absorción más lenta y las concentraciones pico en la sangre más bajas que las que se alcanzan después de la administración de una dosis oral igual de sulfisoxazol. Con la administración continua de acetil-sulfisoxazole, las concentraciones en sangre se aproximan a las de sulfisoxazol. Tras una dosis única de 4 g de acetil sulfisoxazol a voluntarios sanos, las concentraciones plasmáticas máximas de sulfisoxazol variaron desde 122 hasta 282 mg/ml y se produjeron entre 2 y 6 horas post-administración. La semi-media de eliminación del plasma osciló desde 5-4 hasta 7.4 horas.

El sulfisoxazol y sus metabolitos acetilados se excretan principalmente por los riñones a través de filtración glomerular. Las concentraciones de sulfisoxazol son considerablemente más altos en la orina que en la sangre. La recuperación urinaria después de la administración oral de sulfisoxazole es del 97% dentro de las 48 horas, de las cuales el 52% es el fármaco inalterado, y el resto el metabolito acetilado-N4. Tras la administración de la suspensión pediátrica acetil sulfisoxazol, aproximadamente el 58% se excreta en la orina como fármaco inalterado en en 72 horas.

El sulfisoxazol se distribuye sólo en los fluidos corporales extracelulares. Se excreta en la leche humana. Atraviesa fácilmente la barrera placentaria y entra en la circulación fetal y también atraviesa la barrera hematoencefálica. En los sujetos sanos, la concentración en líquido cefalorraquídeo de sulfisoxazole varía. En los pacientes con meningitis, sin embargo, se han reportado concentraciones de fármaco libre en el líquido cefalorraquídeo de hasta 94 mg/ml.

Toxicidad: el sulfisoxazol administrado por sonda gástrica durante 103 semanas con dosis de hasta 18 veces la dosis humana, no fue carcinogénico en los ratones de ambos sexos. Tampoco se observó una incidencia significativa de tumores en las ratas con dosis de 4 veces la dosis diaria más alta recomendada en humanos. Las ratas parecen ser especialmente susceptibles a los efectos bociogénicos de sulfonamidas y administración a largo plazo de algunas sulfonamidas se ha traducido en tumores malignos del tiroides en esta especie.

No se han realizado estudios para evaluar adecuadamente el potencial mutagénico de acetil-sulfisoxazol.. Sin embargo, no se observó ningún efecto mutagénico del sulfisoxazole frente al E. coli Sd-4-73 cuando se probó en la ausencia de un sistema de activación metabólica.

En un estudio de toxcidad sobre la reproducción en ratas tratadas con 7 veces la dosis humana máxima recomendada por día de sulfisoxazole, no se observaron efectos sobre el comportamiento de apareamiento, la tasa de concepción o el índice de fertilidad (porcentaje de embarazo).

 

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de las infecciones de las vías urinarias crónicas (principalmente pielonefritis, pielitis y cistitis) por microorganismos sensibles (por lo general Escherichia coli, Klebsiella-Enterobacter, Staphylococcus, Proteus mirabilis y, con menor frecuencia, Proteus vulgaris) en ausencia de uropatía obstructiva o cuerpos extraños.

Administración oral:

  • Adultos: 1-2 g por vía oral, 4 veces al día
  • Niño de > 2 años: 4 g/m2/24 horas en 4 a 6 administraciones. La dosis de mantenimento es de 150 mg/kg en 24 horas. La dosis máxima no debe excede los 6 g/día
  • Niños de < 2 años: el tratamiento con sulfonamidas está contraindicado con la excepción de la toxoplasmosis congénita enfermedad en la que se administra concomitantemente con pirimetamina.

Tratamiento de la meningitis meningocócica como terapia adyuvante con estreptomicina parenteral:

  • Niños de > 2 meses: 4 g/m2/24 horas en 4 a 6 administraciones. La dosis de mantenimento es de 150 mg/kg en 24 horas. La dosis máxima no debe exceder los 6 g/día.

Tratamiento de otitis media aguda debida a Haemophilus influenzae cuando se utiliza concomitantemente con dosis adecuadas de penicilina o eritromicina:

  • Niños de > 2 meses: 4 g/m2/24 horas en 4 a 6 administraciones. La dosis de mantenimento es de 150 mg/kg en 24 horas. La dosis máxima no debe exceder los 6 g/día

Actualmente, la creciente frecuencia de organismos resistentes es una limitación de la utilidad de los agentes antibacterianos, incluyendo las sulfonamidas, especialmente en el tratamiento de infecciones del tracto urinario crónicas y recurrentes.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El acetil-sulfisoxazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a las sulfonamidas, niños menores de 2 meses de edad (excepto en el tratamiento de la toxoplasmosis congénita como terapia adyuvante con pirimetamina), las mujeres embarazadas a término, y las madres lactantes con bebés menores de 2 meses de edad.

El uso del acetil-sulfisoxazol en mujeres embarazadas a término, en los lactantes menores de 2 meses de edad y en las madres lactantes, está contraindicado porque las sulfonamidas pueden promover kernicterus en el recién nacido al desplazar la bilirrubina de las proteínas plasmáticas.

Se han producido muertes asociadas con la administración de sulfonamidas, aunque poco frecuentes, debido a algunas reacciones adversas severas, incluyendo exudativo multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, necrosis hepática fulminante , agranulocitosis, anemia aplásica y otras discrasias sanguíneas.

Todas las sulfonamidas, incluyendo el sulfisoxazol, deben suspenderse a la primera aparición de una erupción cutánea o cualquier señal de una reacción adversa. En raras ocasiones, una erupción cutánea puede ser seguido por reacciones más graves como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, necrosis hepática y trastornos sanguíneos graves. Los signos clínicos tales como erupción cutánea, dolor de garganta, fiebre, artralgia, palidez, púrpura o ictericia pueden ser los primeros indicios de reacciones graves.

La tos, la falta de aire e infiltrados pulmonares son reacciones de hipersensibilidad de las vías respiratorias que se han reportado en asociación con el tratamiento con sulfonamidas.

Las sulfonamidas no deben ser utilizados para el tratamiento infecciones estreptocócicas del grupo A beta-hemolítico En una infección establecida, no van a erradicar el estreptococo y, por tanto, no impedirá secuelas tales como la fiebre reumática.

Se ha reportadocolitis seudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo el sulfisoxazole, y puede variar de leve a potencialmente mortal. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea posterior a la administración de agentes antibacterianos.

El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y puede facilitar la propagación de clostridios. La toxina producida por Clostridium difficile es una causa primaria de "colitis asociada a antibióticos." Una vez establecido el diagnóstico de colitis pseudomembranosa, deberían iniciarse las medidas terapéuticas. Los casos leves de colitis pseudomembranosa responden generalmente a la interrupción del fármaco. En casos moderados a severos, se debe considerar tratamientos para compensar la pérdida de fluidos y electrolitos, suplementos de proteínas, y el tratamiento con un fármaco antibacteriano clínicamente eficaz contra C. difficile

Las sulfonamidas deben administrarse con precaución en pacientes con función renal o hepática disminuídas y en las personas con alergia severa o asma bronquial. En los individuos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, puede producirse hemólisis, frecuentemente relacionada con la dosis.

La frecuencia de organismos resistentes limita la utilidad de agentes antibacterianos, incluyendo las sulfonamidas, como terapia única en el tratamiento de infecciones del tracto urinario.Como las sulfonamidas son bacteriostáticas y no bactericidas, se necesita un curso completo de la terapia para prevenir el rebrote inmediato y el desarrollo de uropatógenos resistentes.

Se deben hacer hemogramas completos con frecuencia en los pacientes tratados con sulfonamidas. Si se observa una reducción significativa en el recuento de cualquier elemento de la sangre, la terapia con la sulfonamida debe interrumpirse. También se recomiendan análisis de orina con examen microscópico cuidadoso y pruebas de función renal durante la terapia, especialmente para aquellos pacientes con insuficiencia renal. Los niveles en sangre deben ser medidos en pacientes que reciben una sulfonamida para las infecciones graves.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El acetil-sulfisoxazol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con acetil-sulfisoxazol en mujeres embarazadas. No se sabe si acetil-sulfisoxazol puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada antes del parto o si puede afectar la capacidad de reproducción. acetil-sulfisoxazol debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Puede producirse kernicterus en el recién nacido como resultado de un tratamiento de una mujer embarazada a término con sulfamidas.

El acetil-sulfisoxazol se excreta en la leche humana. Debido al potencial para el desarrollo de kernicterus en neonatos debido al desplazamiento de la bilirrubina de las proteínas plasmáticas por sulfisoxazole, debe decidirse si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

 

 
 

INTERACCIONES

El sulfisoxazol puede prolongar el tiempo de protrombina en pacientes que están recibiendo anticoagulantes, incluyendo warfarina. Esta interacción debe tenerse en cuenta a la hora administrar acetil-sulfisoxazol a pacientes que ya están en tratamiento anticoagulante, y se debe ser monitorizar el tiempo de protrombina u otra prueba de coagulación adecuada.

Se ha señalado que el sulfisoxazol compite con el tiopental para la unión a proteínas plasmáticas. En un estudio con 48 pacientes, el sulfisoxazol intravenoso resultó en una disminución en la cantidad de tiopental requerido para la anestesia y en un acortamiento del tiempo de despertar. No se sabe si las dosis orales crónicas de sulfisoxazol tienen un efecto similar. Hasta que se sepa más sobre esta interacción, los médicos deben ser conscientes de que los pacientes tratados con sulfisoxazole podrían requerir menos tiopental para la anestesia.

Las sulfonamidas pueden desplazar al metotrexato de los sitios de unión a las proteínas del plasma, incrementando de esta manera las concentraciones de metotrexato libre. Los estudios en humanos han demostrado que las infusiones de sulfisoxazol disminuyen en una cuarta parte el metotrexato unido a proteínas.

El sulfisoxazol también puede la actividad de las sulfonilureas al desplazarlas de las proteínas del plasma. Adicionalmente, el sulfisoxazol puede ocasionar hipoglucemia por sí mismo.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

La lista que sigue incluye las reacciones adversas que se han reportado con acetil-sulfisoxazol y algunas que no han sido reportadas con este fármaco pero que podrían darse a la vista de las similitudes farmacológicas entre las sulfonamidas.

  • Alérgicas/Dermatológicas: anafilaxia, eritema multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), necrólisis epidérmica tóxica, dermatitis exfoliativa, angioedema, arteritis y vasculitis, miocarditis alérgica, enfermedad del suero, cutánea erupción, urticaria, prurito, fotosensibilidad conjuntival y escleral inyección y, cutánea alérgica generalizada. Erupciones generalizadas. Se han descrito además, periarteritis nodosa y el lupus eritematoso sistémico
  • Cardiovasculares: Taquicardia, palpitaciones, síncope, cianosis.
  • Endocrino: Las sulfonamidas tienen ciertas similitudes químicas a algunos bociógenos, diuréticos (acetazolamida y tiazidas) y agentes de hipoglucemia orales. Puede darse una sensibilidad cruzada entre estos agentes. Raramente se han producido desarrollo de bocio, diuresis e hipoglucemias en pacientes que reciben sulfonamidas.
  • Gastrointestinal: hepatitis, necrosis hepatocelular, ictericia, colitis pseudomembranosa, náuseas, emesis, anorexia, dolor abdominal, diarrea, hemorragia gastrointestinal, melena, flatulencia, glositis, estomatitis, la ampliación de la glándula salival, pancreatitis. El sulfisoxazol causa un aumento de las enzimas hepáticas asociadas en pacientes con hepatitis.
  • Genitourinario: Cristaluria, hematuria, urea y creatinina elevaciones, nefritis y nefrosis tóxica con oliguria y anuria. También se han reportado insuficiencia renal aguda y retención urinaria. La frecuencia de complicaciones renales, comúnmente asociado con algunas sulfonamidas, es menor en los pacientes que recibieron las sulfonamidas más solubles tales como sulfisoxazol.
  • Hematológicos: Leucopenia, agranulocitosis, anemia aplásica, trombocitopenia, púrpura, hemolyticanemia, anemia, eosinofilia, trastornos de coagulación incluyendo hipoprotrombinemia y hipofibrinogenemia, Sulfohemoglobinemia, metahemoglobinemia.
  • Musculoesquelético: artralgia, mialgia.
  • Neurológico: Dolor de cabeza, mareos, neuritis periférica, parestesia, convulsiones, tinnitus, vértigo, ataxia, hipertensión intracraneal.
  • Psiquiatría: psicosis, alucinaciones, desorientación, depresión, ansiedad, apatía.
  • Respiratorio: tos, falta de aliento, infiltrados pulmonares.
  • Vascular: Angioedema, arteritis, vasculitis.
  • Varios: Edema (incluyendo periorbital), pirexia, somnolencia, debilidad, fatiga, cansancio, escalofríos, sofocos, pérdida de la audición, insomnio, neumonitis, escalofrío

 

 

Se desconoce la cantidad de sulfisoxazole en una sola dosis asociada con síntomas de sobredosis que sea peligrosa para la vida. Los signos y síntomas de sobredosis reportados con la sulfonamidas incluyen anorexia, cólicos, náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, somnolencia y pérdida del conocimiento. También se pueden observar fiebre, hematuria y cristaluria. Las discrasias sanguíneas y la ictericia son posibles manifestaciones tardías de las sobredosis.

Los principios generales del tratamiento incluyen la suspensión inmediata del fármaco, la institución de un lavado gástrico o emesis y la administración de líquidos por vía intravenosa si la diuresis es baja y la función renal es normal. El paciente debe ser controlado con recuentos sanguíneos y bioquímica sanguínea apropiados, incluyendo la determinación de electrolitos.

Si el paciente se vuelve cianótico se debe considerar la posibilidad de metahemoglobinemia y, si está esta presente, la condición debe ser tratada adecuadamente con azul de metileno al 1% intravenoso. Si se produce una discrasia sanguínea significativa o ictericia, debe ser instituido un tratamiento específico para estas complicaciones.

La diálisis peritoneal no es eficaz y hemodiálisis es sólo moderadamente eficaz en la eliminación de las sulfonamidas.

 

 

PRESENTACION

Gansitrin Pediatrico Suspensión: acetil sulfisoxazol equivalente 0.5 g de sulfisoxazol en 5 mL

El acetil-sulfisoxazol forma parte de varias asociaciones con eritromicina: acetil-sulfisoxazol 600 m; eriitromicina 200 mg.

 

 
 

REFERENCIAS

  • Boisvert A, Barbeau G, Belanger PM. Pharmacokinetics of sulfisoxazole in young and elderly subjects. Gerontology. 1984; 30:125-131.
  • Oie S, Gambertoglio JG, Fleckenstein L. Comparison of the disposition of total and unbound sulfisoxazole after single and multiple dosing. J Pharmacokinet Biopharm. 1982; 10:157-172.
  • Shermantine M, Gambertoglio J, Amend W, Vincenti F, Oie S. Pharmacokinetics of sulfisoxazole in renal transplant patients.Antimicrob Agents Chemother. 1985 Oct;28(4):535-9.
  • Hagler S, Kaufman A, Kaiser E, Lillien M, Mclain H. Clinical and laboratory evaluation of acetylsulfisoxazole (acetylgantrisin) in children. J Pediatr. 1956 May;48(5):588-9
  • Sasso SC. Erythromycin/sulfisoxazole treatment for otitis media. MCN Am J Matern Child Nurs. 1983 May-Jun;8(3):193.

 

 
  Monografía creada el 5 de diciembre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
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