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AGOMELATINA

Nota

DESCRIPCION

 

La agomelatina es un agonista melatoninérgico (receptores MT1 y MT2) y un antagonista de 5-HT2C. Se utiliza en el tratamiento de la depresión

 

Mecanismo de acción: La agomelatina es un agonista melatoninérgico (receptores MT1 y MT2) y un antagonista de 5-HT2C. Carece de efectos sobre la captación de monoaminas y no posee afinidad por los receptores adrenérgicos α o β, histaminérgicos, colinérgicos, dopaminérgicos y benzodiazepínicos.


La agomelatina resincroniza los ritmos circadianos en modelos animales de alteración del ritmo circadiano. La agomelatina aumenta específicament la liberación de dopamina y noradrenalina en la corteza frontal, sin afectar los niveles extracelulares de serotonina.

 

En los modelos animales de depresión (prueba de la indefensión aprendida, prueba de la desesperanza, estrés crónico leve) la agomelatina ha mostrado que ejerce un efecto antidepresivo así como en modelos con desincronización del ritmo circadiano o relacionados con el estrés y la ansiedad.


En humanos, la agomelatina tiene efectos positivos sobre el cambio de fase; induce un adelanto de la fase del sueño, una disminución de la temperatura corporal y liberación de melatonina

 

Farmacocinética: después de la administración de una dosis oral, la agomelatina se absorbe bien y de forma rápida (≥80%). La biodisponibilidad absoluta es baja (<5% para la dosis terapéutica por vía oral) debido a una metabolismo hepático de primer paso y la variabilidad interindividual es importante. La biodisponibilidad aumenta en mujeres en comparación con los hombres. La biodisponibilidad aumenta por la toma de anticonceptivos orales y disminuye por el tabaco.

 

Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 1 a 2 horas tras la administración. La farmacocinética de la agomelatina es lineal y en el intervalo posológico terapéutico, la exposición sistémica a la agomelatina aumenta de manera proporcional a la dosis. Con las dosis superiores, se observa una saturación del efecto de primer paso.


La ingesta de alimentos (comida normal o rica en grasas) no modifica la biodisponibilidad ni la velocidad de absorción. La variabilidad aumenta con comidas ricas en grasas.

El volumen de distribución en equilibrio es de aproximadamente 35 L y la unión a las proteínas plasmáticas es del 95%, independientemente de la concentración, y no se modifica con la edad ni en pacientes con insuficiencia renal, pero la fracción libre es el doble en pacientes con insuficiencia hepática.


Después de su administración oral la agomelatina se metaboliza rápidamente, principalmente mediante la isoenzima hepática CYP 1A2; las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19 también están implicadas pero con una menor contribución.


Los principales metabolitos, la agomelatina hidroxilada y desmetilada, carecen de actividad, se conjugan enseguida y se eliminan por la orina. La eliminación es rápida, variando la semivida plasmática varía entre 1 y 2 horas y el aclaramiento es alto (aprox. 1.100 ml/min) y, es esencialmente metabólico. La excreción es fundamentalmente urinaria (80%) en forma de metabolitos.

 

Pacientes con insuficiencia renal: debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, si bien no parece que los parámetros farmacocinéticos varien significativamente.

Insuficiencia hepática: en la insuficiencia hepática crónica leve (tipo A de Child-Pugh) o moderada (tipo B de Child-Pugh), la exposición a 25 mg de agomelatina aumentó de forma sustancial (70 veces y 140 veces, respectivamente), en comparación con los normales

 

Toxicidad: la agomelatina no tiene ningún efecto sobre la corriente hERG (human Ether à-go-go Related Gene) o sobre el potencial de acción de las células de Purkinje en el perro. Tampoco mostró propiedades proconvulsivantes a dosis intraperitoneales de hasta 128 mg/kg en ratones y ratas.

En los estudios de toxicidad tanto aguda como crónica en ratones, ratas y monos, la agomelatina mostró efectos sedantes. No se observó hepatotoxicidad en ninguna de estas especies

 

En los estudios de carcinogénesis la agomelatina indujo un aumento en la incidencia de tumores hepáticos en la rata y el ratón, a una dosis al menos 110 veces más alta que la dosis terapéutica. Los tumores de hígado están más probablemente relacionados con la inducción de enzimas específicos de roedores.

 

La frecuencia de fibroadenomas mamarios benignos observados en la rata aumentó con altas exposiciones (60 veces la exposición a la dosis terapéutica) si bien manteniendose dentro del rango de los controles.

 

La agomelatina atraviesa la barrera placentaria y puede detectarse en los fetos de las ratas preñadas.


En los estudios sobre la función reproductora en la rata y en el conejo no se mostraron efectos de la agomelatina sobre la fertilidad, desarrollo embriofetal y desarrollo pre y postnatal.


Una batería de estudios de genotoxicidad estándar in vitro e in vivo concluye que la agomelatina no presenta potencial mutagénico o clastogénico

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA


Tratamiento de episodios de depresión mayor en adultos:

Administración oral:

  • Adultos: la dosis recomendada es de 25 mg una vez al día por vía oral antes de acostarse.
    Al cabo de dos semanas de tratamiento, si no hay una mejoría de los síntomas, la dosis se puede aumentar hasta 50 mg una vez al día, antes de acostarse.
    Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes al inicio del tratamiento y después, periódicamente tras aproximadamente seis semanas, doce semanas y veinticuatro semanas y, posteriormente, cuando esté clínicamente indicado
    Los pacientes con depresión deben ser tratados durante un periodo de tiempo suficiente, al menos 6 meses, para asegurar que estén libres de síntomas.
  • Niños: no se ha establecido la seguridad y eficacia de Valdoxan en niños menores de 18 años.
  • Ancianos: la eficacia y seguridad en pacientes de edad avanzada (≥65 años) no ha sido suficientemente estudiadas. Los datos clínicos son limitados sobre el uso de agomelatina en pacientes de edad avanzada ≥65 años con episodios de depresión mayor. Por tanto, se recomienda precaución cuando se prescriba la agomelatina a estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal: sólo se dispone de datos clínicos limitados sobre el uso de la agomelatina en pacientes con insuficiencia renal grave o moderada que presentan episodios de depresión mayor. Aunque la farmacocinétics de la agomelatina se mantiene en estos estos pacientes, debe tenerse precaución cuando se prescriba este fármaco

 

Pacientes con insuficiencia hepática: la agomelatina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática.

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

 

La agomelatina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. También esta contraindicada en la insuficiencia hepática ( cirrosis o enfermedad hepática activa).

La agomelatina no está recomendado en el tratamiento de la depresión en pacientes menores de 18 años de edad. En ensayos clínicos en niños y adolescentes tratados con otros antidepresivos, se han observado con mayor frecuencia comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellos tratados con placebo

La agomelatina no debe utilizarse para el tratamiento de episodios depresivos mayores en pacientes de edad avanzada con demencia debido a que no se han establecido la seguridad y eficacia de Valdoxan en estos pacientes.

En pacientes con antecedentes de trastorno bipolar, manía o hipomanía la agomelatina se se debe administrar con precaución, suspendiendose el tratamiento si el paciente desarrolla síntomas maníacos


La depresión está asociada con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesión y suicidio. Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Dado que la mejoría no se suele producir durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe realizar un cuidadoso seguimiento de los pacientes hasta que se produzca dicha mejoría. La experiencia clínica general indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras fases de la recuperación.
Se sabe que los pacientes con antecedentes de episodios relacionados con suicidio o aquellos que presentan un grado significativo de pensamientos suicidas antes del comienzo del tratamiento, tienen mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y deben ser cuidadosamente vigilados durante el tratamiento. Se debe realizar una cuidadosa supervisión de los pacientes y, en particular de aquellos con alto riesgo, especialmente al inicio del tratamiento y tras los cambios de dosis. Se debe informar a los pacientes y a sus cuidadores sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o pensamientos suicidas y cambios inusuales del comportamiento y buscar consejo médico inmediatamente si aparecen estos síntomas.

La asociación con inhibidores potentes del CYP1A2 está contraindicada. Debe tenerse precaución al prescribir la agomelatina con inhibidores moderados del CYP1A2 (ej. propranolol, grepafloxacino, enoxacino), ya que puede producirse un aumento de la exposición a agomelatina.



En los ensayos clínicos, se ha observado un aumento de las transaminasas séricas (>3 veces el limite superior del rango normal) en pacientes tratados con agomelatina, especialmente a la dosis de 50 mg. Cuando se interrumpió el tratamiento en estos pacientes, las transaminasas séricas generalmente volvieron a los valores normales. Se deben realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes: al inicio del tratamiento y después periódicamente despues de seis semanas, doce y veinticuatro semanas, y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. Cualquier paciente que presente un aumento de las transaminasas séricas debe repetir las pruebas de la función hepática en las siguientes 48 horas. El tratamiento debe interrumpirse si el aumento de las transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior del rango normal.


Se debe tener precaución cuando se administre la agomelatina a pacientes con las transaminasas elevadas antes del tratamiento (> al límite superior del rango normal y ≤ 3 veces el límite superior del rango normal). Si algún paciente desarrolla síntomas que indiquen una alteración hepática se deben realizar pruebas de la función hepática. Si se observa ictericia debe interrumpirse el tratamiento.


Se debe tener precaución cuando se prescriba la agomelatina a pacientes con factores de riesgo de daño hepático como por ejemplo obesidad/sobrepeso/esteatosis hepática no alcohólica, consumo considerable de alcohol o medicamentos concomitantes asociados con riesgo de daño hepático

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre mujeres expuestas a la agomelatina durante el embarazo. La agomelatina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En los estudios sobre la función reproductora en la rata y en el conejo no se mostraron efectos de la agomelatina sobre la fertilidad, ni sobre el desarrollo embriofetal y desarrollo pre y postnatal. Se debe actuar con precaución cuando se prescriba este medicamento a mujeres embarazadas.

No se conoce si la agomelatina se excreta en la leche humana. La agomelatina o sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. No se han establecido los efectos potenciales de agomelatina en el lactante.

 

 
 

INTERACCIONES

 

La agomelatina se metaboliza principalmente por las isoenzimas CYP1A2 (90%) y por CYP2C9/19 (10%) del citocromo. Los fármacos que interaccionan con estas isoenzimas pueden disminuir o aumentar la biodisponibilidad de la agomelatina.


La fluvoxamina, un potente inhibidor del CYP1A2 e inhibidor moderado del CYP2C9, inhibe de manera notable el metabolismo de la agomelatina produciendo un aumento de 60 veces (rango 12-412) en la exposición a agomelatina. En consecuencia, está contraindicada la administración de agomelatina junto con inhibidores potentes del CYP1A2 (ej. fluvoxamina, ciprofloxacino).


La administración concomitante de agomelatina con estrógenos (inhibidores moderados del CYP1A2) ocasiona un aumento significativo de la exposición a agomelatina. Aunque no se observó ningún indicio específico de toxicidad en las 800 pacientes tratados con agomelatina en asociación con estrógenos, debe tenerse precaución al prescribir agomelatina junto con otros inhibidores moderados del CYP1A2 (ej. propranolol, grepofloxacino, enoxacino)

 

Por su parte, la agomelatina no induce los isoenzimas del CYP450 in vivo. La agomelatina no inhibe ni CYP1A2 in vivo ni el otro CYP450 in vitro. Por tanto, la agomelatina no modificará la exposición a los medicamentos metabolizados por el CYP 450.


La agomelatina no modifica la concentración libre de medicamentos con elevada unión a proteínas plasmáticas ni viceversa.

No se han observado interacciones con benzodiazepinas, litio, paroxetina, fluconazol y teofilina. No es aconsejable el consumo de alcohol durante un tratamiento con apomelatina


No hay experiencia sobre la utilización conjunta de agomelatina y tratamiento electroconvulsivante. Los estudios en animales no muestran propiedades proconvulsivantes por lo que parece poco probable que se deriven secuelas clínicas de la utilización de tratamientos electroconvulsivantes durante la administración de apomelatina.


 
 

REACCIONES ADVERSAS

 

Las reacciones adversas fueron normalmente de leve a moderadas y aparecieron en las dos primeras semanas de tratamiento. Estas reacciones adversas fueron normalmente transitorias y en general no condujeron al abandono del tratamiento.

Los pacientes con depresión presentan un número de síntomas que están asociados con la enfermedad en sí misma. Por ello, a veces es difícil determinar qué síntomas son consecuencia de la propia enfermedad y cuáles son consecuencia del tratamiento con la apomelatina


Las reacciones adversas observadas se clasifican por sistema o aparatos según su frecuencia:muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a<1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

  • Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: cefalea, mareo, somnolencia, insomnio, migraña;
    Poco frecuentes: parestesias
  • Trastornos psiquiátricos: frecuentes: ansiedad; frecuencia no conocida: Pensamientos o comportamiento suicida. Manía/hipomanía. Estos síntomas también pueden ser debidos a la enfermedad subyacente. Agitación y síntomas relacionados (como irritabilidad e inquietud), agresión, pesadillas, sueños anormales.
  • Trastornos oculares: poco frecuentes: visión borrosa
  • Trastornos gastrointestinales: frecuentes: náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: hiperhidrosis; poco frecuentes: eczema; raras: rash eritematoso; frecuencia no conocida: pruritoTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: dolor de espalda
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes: cansancio
  • Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: aumentos (>3 veces el límite superior del rango normal) en ALAT y/o ASAT (es decir 1,1% con agomelatina 25/50 mg). Hepatitis
 

PRESENTACIONES

 

Valdoxan, comp. 50 mg. SERVIER

 

 
 

REFERENCIAS

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  • Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, Dekeyne A, Newman-Tancredi A, Pasteau V, Rivet JM, Cussac D. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Sep;306(3):954-64.
 
   
  Monografía creada el 15 de Febrero de 2012. Equipo de redacción de IQB