Vademecum

VORINOSTAT

Nota importante

 

 

DESCRIPCION

El vorinostat, también llamado ácido hidroxámico-suberoilanilida, es una histona desacetilasa (HDAC) que se une directamente al sitio catalítico de la enzima bloqueando de este modo el acceso al sustrato. Se utiliza como antineoplásico en el tratamiento del linfoma cutáneo de células T.

Mecanismo de acción: el vorinostat inhibe la actividad enzimática de las histona-desacetilasas HDAC1, HDAC2 y HDAC3 (Clase I) y HDAC6 (Clase II) a concentraciones nanomolares (IC50 <86 nM). Estas enzimas catalizan la eliminación de grupos acetilo de los restos de lisina de las proteínas, incluyendo las histonas y los factores de transcripción. En algunas células cancerosas, existe una sobreexpresión de las HDAC, o un reclutamiento aberrante de las HDAC a factores de transcripción oncogénicos que causan la hipoacetilación de histonas de núcleo nucleosomal.

La hipoacetilación de las histonas está asociada con una estructura de la cromatina condensada y a la represión de la transcripción génica. La inhibición de la actividad de la HDAC permite la acumulación de grupos acetilo en los residuos de lisina de histonas, lo que resulta en una estructura de cromatina abierta y la activación transcripcional. In vitro, el vorinostat provoca la acumulación de histonas acetiladas y induce la detención del ciclo celular y/o la apoptosis de algunas células transformadas. El mecanismo del efecto antineoplásico de vorinostat no se ha caracterizado completamente.

Farmacocinética:
después de la administración oral de una dosis única de 400 mg de vorinostat con una comida alta en grasa, el área bajo la curva (AUC), la concentración sérica máxima (Cmáx) y el tiempo hasta la concentración máxima (Tmax ) fueron 5,5 ± 1,8 mM • hr, 1,2 ± 0,62 M y 4 horas, respectivamente. En ayunas, la absorción del vorinostat es significativamente menor que con una comida copiosa

El vorinostat se une en un 71% a las proteínas plasmáticas humanas en el intervalo de concentraciones de 0,5 a 50 mg/ml.

El vorinostat se metaboliza por glucuronidación e hidrólisis seguido por ß-oxidación. Ambos metabolitos son farmacológicamente inactivos. Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican una biotransformación insignificante por el citocromo P450 (CYP).

Vorinostat se elimina predominantemente en forma de metabolitos siendo menos de 1% de la dosis recuperada como fármaco inalterado en la orina. La recuperación total urinaria de vorinostat y sus dos metabolitos es del 52 ± 13,3% de la dosis administrada. La semi-vida terminal media (t ½) es de unas 2,0 horas para el vorinostat y el metabolito O-glucurónido, mientras que la del ácido 4-anilino-4-oxobutanoico es de 11 horas.

Toxicidad: no se han realizado estudios de carcinogenicidad con el vorinostat.

El vorinostat es mutagénico in vitro en los ensayos de mutación inversa en bacterias (prueba de Ames), causa aberraciones cromosómicas in vitro en células de ovario de hámster chino (CHO) y aumenta la incidencia de los eritrocitos micronucleads se administra a ratones (ensayo de micronúcleos en el ratón).

En los estudios sobre la reproducción animal, cuando se administraron dosis de 15, 50 y 150 mg/kg/día a ratas hembras 14 días antes del apareamiento hasta el día 7 de gestación se observaron aumentos dependientes de la dosis de cuerpos lúteos, lo que resultó en un aumento de las pérdidas peri-implantación. Las dosis de 150 mg/kg/día, produjeron aumentos en la incidencia de fetos muertos y reabsorciones.


No se observaron efectos sobre la función reproductora en ratas macho tratadas (20, 50, 150 mg/kg/día durante 70 días antes del apareamiento con hembras no tratadas.

 

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de las manifestaciones cutáneas en pacientes con linfoma cutáneo de células T que tienen enfermedad progresiva, persistente o recurrente en o después de dos tratamientos sistémicos.

Administración oral

  • Adultos: La dosis recomendada es de 400 mg por vía oral una vez al día con alimentos. El tratamiento puede continuar siempre y cuando no haya evidencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
    Si un paciente es intolerante a la terapia, la dosis puede ser reducida a 300 mg por vía oral una vez al día con la comida.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El vorinostat está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa. Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada deben ser tratados con precaución.

El tratamiento con vorinostat puede provocar trombocitopenia y anemia relacionada con la dosis. Si el recuento de plaquetas y / o de la hemoglobina se reducen durante el tratamiento, la dosis debe ser reducida o debe interrumpirse el tratamiento.

Los trastornos gastrointestinales tales como náuseas, vómitos y diarrea, pueden requerir el uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos. Para prevenir la deshidratación se deben remplazar líquidos y electrolitos

La embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda se han reportado como reacciones adversas en algunos pacientes tratados con vorinostat. Los médicos deben estar atentos a los signos y síntomas de estos eventos, sobre todo en pacientes con una historia previa de episodios tromboembólicos.

El vorinostat puede inducir hiperglucemia, especialmente enn pacientes diabéticos o potencialmente diabéticos. De debe ajustar la dieta y/o el tratamiento antidiabético para mantener el control de la glucemia

Se debe mantener una estrecha vigilancia sobre los recuentos de células de sangre y las pruebas bioquímicas, incluyendo electrolitos, glucosa y creatinina en suero. Las analíticas se deben llevar a cabo cada 2 semanas durante los primeros 2 meses de tratamiento y luego mensualmente. En caso de hipopotasemia o hipomagnesemia previas, estas deben corregirse antes de la administración de vorinostat.


Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El vorinostat se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo pudiendo causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas Los resultados de estudios en animales indican que el vorinostat atraviesa la placenta y se encuentra en el plasma fetal a niveles de hasta el 50% de las concentraciones maternas. Estas concentraciones fetales causan malformaciones en los animales de laboratorio, Si se usa este medicamento durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

 

INTERACCIONES


Se ha observado una prolongación del tiempo de protrombina (PT) y del INR en los pacientes que recibieron vorinostat concomitantemente con anticoagulantes derivados de cumarina. Si este fármaco se añade al tratamiento de pacientes anticoagulados estabilizados se deberá vigilar cuidadosamente el PT y el INR

Se han reportado trombocitopenia severa y hemorragia gastrointestinal con el uso concomitante del vorinostat y otros inhibidores de histonas deacetilasas (por ejemplo, ácido valproico). Se deben llevar a cabo recuentos de plaquetas cada 2 semanas durante los primeros 2 meses.

 

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más comunes relacionadas con el vorinostat se pueden clasificar en 4 complejos de síntomas: síntomas gastrointestinales (diarrea, náuseas, anorexia, disminución de peso, vómitos, estreñimiento), síntomas constitucionales (fatiga, escalofríos), alteraciones hematológicas (trombocitopenia, anemia), y trastornos del gusto (disgeusia, sequedad de boca).

Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco graves más comunes fueron la embolia pulmonar y anemia. La embolia pulmonar fue reportada en el 4.7% de los pacientes y la anemia en el 2.3%. También se observó carcinoma de células escamosas en el 3.5% de los pacientes-

El 9.3% de los pacientes tratados con 400 mg/día de vorinostat tuvo que discontinuar el tratamiento debido a los efectos adversos. Entre estos estaban incluidos anemia, edema angioneurótico, astenia, dolor torácico, dermatitis exfoliativa, muerte, trombosis venosa profunda, ictus isquémico, letargia, embolismo pulmonar y lesión de la médula espinal.

El 10.5% de los pacientes que iniciaron el tratamiento con la dosis de 400 mg/día tuvieron que reducir la dosis a 300 mg al cabo de 17 a 263 días (media 42 días) debido a disminución del apetito, náusea, neutronia, trombocitopenia, vómitos y aumento de la creatinina sérica

 

PRESENTACION

ZOLINZA, comp. 50 y 250 mg

 

REFERENCIAS

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  • Gentile M, Recchia AG, Mazzone C, Morabito F. Emerging biological insights and novel treatment strategies in multiple myeloma.Expert Opin Emerg Drugs. 2012 Sep;17(3):407-38.
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Monografía creada el 1 de Octubre de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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