Vademecum

PEG INTERFERON ALFA 2
 

 
Nota importante

DESCRIPCION

El principio activo, peg-interferón alfa-2a, es un conjugado covalente de la proteína interferón alfa-2a obtenido mediante tecnología del ADN recombinante de Escherichia Coli con bis –[monometoxipolietilenglicol]. El interferón alfa-2a se conjuga con el bis-[monometoxipolietilenglicol] con un grado de sustitución de un mol de polímero/mol de proteína. El peso molecular medio es de aproximadamente 60.000 Da, de los que la porción proteínica constituye aproximadamente 20.000 Da. El peg-interferon alfa-2a posee las mismas propiedades antivíricas y antiproliferativas que el interferon alfa-2a .

Mecanismo de acción: El interferón alfa-2a actúa de manera similar a la alfa interferón nativo. Los alfa-interferones endógenos son secretados por leucocitos (por ejemplo, los macrófagos, los linfocitos B y los linfocitos B no T) en respuesta a la infección viral o a varios inductores sintéticos y biológicos. Todos los alfa-interferones comparten actividades biológicas comunes generados por la unión del interferón al receptor de la superficie celular. Aunque el mecanismo exacto de acción no conoce completamente, la unión del interferón al receptor de la superficie celular es seguida por la activación de tirosina quinasas, lo que conduce a la producción de varias enzimas tales como 2'-5'-oligoadenilato sintetasa (2 ' -5'-OEA) y beta2-microglobulina. Estas y posiblemente otras enzimas estimuladas por los interferones son responsables de los efectos biológicos pleiotrópicos del alfa-IFN, que incluyen efectos antivirales, antiproliferativos y efectos inmunomoduladores, la diferenciación celular, la regulación de superficie celular, la expresión de antígenos de histocompatibilidad (HLA de clase I), y la inducción de citoquinas.

El interferón ejerce efectos antivirales al aumentar la producción y/o liberación de enzimas específicas. Las enzimas intracelulares inducidas por el interferón, tales como 2'5'-OAS y la proteína quinasa contribuyen a la inhibición de la replicación viral mediante la activación de endorribonucleasas que escinden el ARN viral de cadena sencilla, quedando por lo tanto, inhibida la traducción de las proteínas virales. La actividad de las enzimas inducidas por el interferón depende de la presencia de ARN de doble cadena que se forma durante la replicación viral. Se ha sugerido que la actividad antiviral del IFN puede estar relacionado, en parte, a un efecto sobre este ARN de doble cadena.

Las enzimas inducidas por el interferón también pueden inhibir la penetración viral en las células por un lado, el ensamblaje viral y salida de los virus de la célula. La expresión de antígenos mayores de histocompatibilidad por los interferones también puede contribuir a la actividad antiviral mediante el aumento de los efectos líticos de los linfocitos T citotóxicos.

Una amplia gama de virus, particularmente los virus de ARN, son sensibles a las acciones antivirales de los interferones. Los interferones alfa son generalmente activos contra los siguientes virus "in vitro": adenovirus; coronavirus; virus de la encefalomiocarditis; virus de la hepatitis B; virus de la hepatitis C (VHC); virus de la hepatitis D; virus del herpes simple tipo 1; virus del herpes simple tipo 2; virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); El virus del papiloma; poliovirus; rinovirus; virus vaccinia; virus de la varicela-zoster; virus de la estomatitis vesicular; tipo de virus linfotrópico T humano tipo I (HTLV-I).

En la hepatitis C crónica, el tratamiento con interferones se asocia con la normalización de ALT y del ARN del VHC en el suero, así como a la mejora en la histopatología hepática. El genotipo 1 del VHC es más resistente al tratamiento con interferón alfa que otros genotipos virales.

La actividad antineoplásica de los interferones puede resultar de un efecto antiproliferativo directo sobre la célula tumoral y/o de su capacidad para inducir una respuesta del huésped frente al tumor (por ejemplo, efectos inmunomoduladores). El interferon-alfa ejerce un efecto citostático sobre las células tumorales, disminuyendo la velocidad de proliferación de las células hasta que está amenazada su supervivencia. El mecanismo (s) de la actividad antiproliferativa no ha sido completamente aclarado; varios efectos pueden estar involucrados, incluyendo la capacidad de los interferones para mejorar o inhibir la síntesis de proteínas específicas, modificar la expresión del antígeno de la superficie celular, y/o modular el sistema inmune.

El interferón se ha demostrado prolongar todas las fases del ciclo celular e inducir la diferenciación celular mediante la promoción de las células para entrar en la fase G0 no proliferativa (en reposo). Este efecto de diferenciación puede ser un mecanismo clave en el tratamiento de la leucemia de células pilosas. La inhibición de la proliferación de células tumorales también puede estar relacionado con la disminución de la transcripción y la expresión de varios oncogenes. Los efectos inmunomoduladores que pueden contribuir a la actividad antitumoral de los interferones incluyen la activación de las células T citotóxicas y/o la activación de las células asesinas naturales (NK). Las células asesinas naturales son linfocitos que reconocen antígenos de la superficie celular y producen la lisis de ciertos tipos de células tumorales. La actividad citotóxica de las células NK contra las células tumorales aumenta después de la exposición al interferón, aunque este efecto es muy variable. Los interferones pueden aumentar la proporción de células NK que se convierten en citotóxicas y/o disminuyen el tiempo necesario para que las células NK alcancen su máximo efecto citotóxico. Además, los interferones activan los macrófagos y monocitos, lo que resulta en un aumento de la actividad fagocítica y el aumento de la citotoxicidad contra las células tumorales y otras células diana.

Los interferones alfa estimulan la producción de citoquinas tales como la interleukina (IL) -1beta e IL-1ra (un antagonista del receptor de IL-1), y por tanto, pueden afectar a la respuesta inflamatoria.

Por último, los interferones alfa pueden inhibir las enzimas microsomales involucrados en el sistema citocromo hepático P-450. El efecto del interferón en el sistema CYP450 puede estar relacionado con un aumento de la degradación enzimática, la síntesis de la enzima suprimida, o la inhibición del citocromo P-450. Las implicaciones de este efecto no se han evaluado completamente, pero el metabolismo de ciertos fármacos podría estar afectado.

Farmacocinética: después de la administración de una inyección subcutánea única de 180 microgramos de peg-interferon alfa 2a a individuos sanos, las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a son medibles entre las 3 a 6 horas, alcanzándose dentro de las 24 horas alrededor del 80 % de la concentración sérica máxima. La absorción de peg-interferon alfa 2a es sostenida con concentraciones séricas máximas que se alcanzan entre las 72 a 96 horas tras la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de peg-interferon alfa 2a es del 84 % y es similar a la observada con interferón alfa-2a.

El peginterferón alfa-2a se encuentra predominantemente en el flujo sanguíneo y en el fluido extracelular según se ha determinado por el volumen de distribución en el estado de equilibrio (Vd) de 6 a 14 litros en el ser humano tras la administración intravenosa. El peginterferón alfa-2a se distribuye en el hígado, riñón y médula ósea además de encontrarse en concentración alta en la sangre.

No se ha caracterizado totalmente el metabolismo de peg-interferon alfa 2a, si bien los estudios en ratas indican que el riñón es el órgano principal de excreción del material radiomarcado.

En humanos, el aclaramiento sistémico de peginterferón alfa-2a es alrededor de 100 veces menor que
el del interferón alfa-2a nativo. Tras administración intravenosa, la semi-vida terminal de peginterferón
alfa-2a en sujetos sanos es aproximadamente de 60 a 80 horas mientras que los valores para el interferón convencional son de 3-4 horas. La semi-vida terminal tras administración subcutánea en pacientes es más larga con un valor medio de 160 horas (de 84 a 353 horas). La semi-vida terminal puede reflejar no sólo la fase de eliminación del compuesto sino que puede ser también una consecuencia de la absorción sostenida de peg-interferon alfa 2a.

La farmacociética del peg-interferon alfa 2a es lineal dentro del rango de dosis estudiado. En pacientes con hepatitis B o C crónica, las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a se acumularon 2 a 3 veces tras 6 a 8 semanas de dosificación semanal, comparados con los valores de dosis únicas. No existió acumulación posterior tras 8 semanas de dosificación semanal. La proporción pico-valle tras 48 semanas de tratamiento es de alrededor de 1,5 a 2. Las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a se mantienen durante una semana completa (168 horas).

La insuficiencia renal se asocia con un aclatamiento renal ligeramente disminuido y una semivida prolongada. En pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis, el aclaramiento se redujo de un 25 % a un 45 %, y las dosis de 135 microgramos comportan una exposición semejante a la de 180 microgramos en sujetos normales.

En un estudio farmacocinético poblacional (NR16141), 14 niños de 2 a 8 años de edad con HCC
recibieron peg-interferon alfa 2a en monoterapia a una dosis de: 180 µg x ASC del niño/1,73 m2
El modelo farmacocinético desarrollado a partir de este estudio muestra una influencia lineal del ASC en el
aclaramiento aparente del fármaco a lo largo del rango de edad estudiado. Por lo tanto, cuanto más
bajo sea el ASC del niño, más bajo es el aclaramiento del fármaco y más alta la exposición resultante.
La exposición media (AUC) durante el intervalo de dosificación se estima que sea del 25% al 70%
mayor que la observada en adultos que recibieron una dosis fija de 180 µg.

La absorción de peg-interferon alfa 2a tras inyección subcutánea única de 180 microgramos a sujetos mayores de 62 años fue sostenida, aunque más lenta, que la de individuos sanos jóvenes (tmáx de 115 horas vs 82 horas, mayores de 62 años vs jóvenes, respectivamente). El AUC estuvo ligeramente aumentada (1663
vs 1295 ng.h/ml) pero las concentraciones máximas (9,1 vs 10,3 ng/ml) fueron similares en mayores
de 62 años. Teniendo en cuenta la exposición al fármaco, así como la respuesta farmacodinámica y la
tolerabilidad, no es necesario administrar dosis más bajas de peg-interferon alfa 2a a los enfermos geriátricos

La farmacocinética de peg-interferon alfa 2a fue similar entre individuos sanos y pacientes con hepatitis B o C.

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

El peg-interferon alfa 2a está indicado para el tratamiento de adultos con hepatitis C crónica (HCC) con enfermedad hepática compensada como parte de un régimen de combinación con otros antivirales. Los más utilizados son el sofosbuvir, la ribavirina, simeprevir, borceprevir, y telaprevir.

El peg-interferon alfa 2a en monoterapia sólo está indicado para el tratamiento de pacientes con HCC con enfermedad hepática compensada si existen contraindicaciones o intolerancia significativa a otros fármacos antivirales para el virus de la hepatitis C.

El peg-interferon alfa 2a solo o en combinación con ribavirina sin otros fármacos antivirales no se recomienda para el tratamiento de pacientes con HCC que previamente hayan fracasado a un tratamiento con interferón-alfa.

El peg-interferon no se recomienda para el tratamiento de los pacientes con CHC que han tenido un trasplante de órgano sólido.

El tratamiento sólo debe ser iniciado por un especialista con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis B o C.

Tratamiento de la hepatitis por VHB en pacientes adultos con infección de hepatitis B crónica HBeAg-positivo y HBeAg-negativo que tienen la enfermedad hepática compensada, evidencia de replicación viral y la inflamación del hígado:

Administración subcutánea:

  • Adultos: administrar el peg-interferon (135 mg) por inyección subcutánea una vez por semana en el abdomen o en el muslo. El tratamiento debe prolongarse durante 48 semanas.

Tratamiento de la hepatitis C crónica en combinación con otros medicamentos (HCC) en pacientes con una insuficiencia hepática compensada y en pacientes coinfectados por VHC y VIH:

Administración subcutánea

  • Adultos: La dosis recomendada de peg-interferon de 180 microgramos una vez a la semana administrada por vía subcutánea en el abdomen o en el muslo, en combinación con ribavirina por vía oral o en monoterapia.
    La dosis de ribavirina que debe ser usada en combinación con peg-interferon y la duración del tratamiento dependen del genotipo del virus VHC, de la respuesta virológica y del peso de paciente.

  • Genotipo Peg-interferon alfa 2a Ribavirina Duración
    Genotipo 1 con baja carga viral y respuesta viral rápida 180 microgramos <75 kg = 1000 mg
    =75 kg = 1200 mg
    24 semanas o
    48 semanas
    Genotipo 1 con alta carga viral y respuesta viral rápida 180 microgramos <75 kg = 1000 mg
    =75 kg = 1200 mg
    48 semanas
    Genotipo 4 con respuesta viral rápida 180 microgramos <75 kg = 1000 mg
    =75 kg = 1200 mg
    24 semanas o
    48 semanas
    Genotipo 1 o 4 sin
    respuesta viral rápida
    180 microgramos <75 kg = 1000 mg
    =75 kg = 1200 mg
    48 semanas
    Genotipo 2 o 3 sin
    respuesta viral rápida
    180 microgramos 800 mg 24 semanas
    Genotipo 2 o 3
    LVL con respuesta viral rápida
    180 microgramos 800 mg 16 semanas(a) o 24
    semanas
    Genotipo 2 o 3
    con alta carga viral y respuesta viral rápida
    180 microgramos 800 mg 24 semanas

La dosis de ribavirina se debe administrar con alimentos.

Tratamiento en pacientes pediátricos con hepatitis C crónica:

  • El peg-interferon alfa 2a se administra en dosis de 180 mcg/1.73 m² x área de la superficie corporal subcutaneamente una vez a la semana hasta un máxino de 180 mcg, en combinación con ribavirin. La dusración del tratamiento recomendada para los pacientes pediáticos con VHC genotipo 2 o 3 es de 24 semanas y de 48 semanas para los otros genotipos. Los pacientes que cumplen 18 años antes de terminar el tratamiento deben mantener las mismas dosis con las que empezaron

El peg-interferon alfa 2a en monoterapia sólo está indicado a en el tratamiento de HCC si existen contraindicaciones o intolerancia significativa a otros fármacos antivirales.

Modificaciones de dosis en pacientes con HCC o HBC debido a neutropenia (ANC) , trombocitopenia, elevación de la ALT, y depresión:

  • ANC < 750 células/mm³ : reducir a 135 mg subcutaneos una vez a la semana
  • ANC < 500 células/mm³ : discontinuar el tratamiento hasta que los valores de los neutrófilos vuelvan a > 1000 células /mm³. Restablecer el peg-interferon alfa 2a con 90 mg subcutáneos una vez a la semana y monitorizar la cuenta de neutrófilos.
  • Plaquetas < 50.000/mm³: reducir a 90 mg subcutáneos una vez a la semana
  • Plaquetas < 25.000//mm³: discontinuar el tratamiento
  • ALT > 5 veces el valor normal: reducir a 135 mg subcutaneos una vez a la semana
  • ALT > 10 veces el valor normal: discontinuar el tratamiento
  • Depresión ligera: mantener la dosis. Evaluar al pacientes una vez a la semana. Si la depresión emperora considerar una consulta psiquiátrica y descontinuar el peg-interferon alfa 2a o reducir la dosis a 135 mg o 90 mg una vez a la semana
  • Depresión moderada: reducir la dosis a 135 mg o 90 mg una vez a la semana. Evaluar al paciente una vez a la semana. Si la depresión emperora considerar una consulta psiquiátrica y descontinuar el peg-interferon alfa 2a
  • Depresión grave: descontinuar el peg-interferon alfa 2a, remitir a la psiquiatra e iniciar un tratamiento antidepresivo

En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/minuto) o en pacientes bajo diálisis reducir la dosis 135 mg subcutáneos una vez a la semana.

En pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml / minuto reducir la dosis a 185 mg subcutáneos una vez a la semana.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Los interferones alfa, incluido el peginterferón alfa-2a, pueden causar o agravar trastornos neuropsiquiátricos fatales o potencialmente mortales, autoinmunes, isquémicos e infecciosos. Los pacientes deben ser monitorizados estrechamente con evaluaciones periódicas clínicas y de laboratorio. La terapia debe ser retirada en pacientes con signos o síntomas de estas condiciones severas o de su empeoramiento. En muchos, pero no todos los casos, estos trastornos se resuelven después de interrumpir el tratamiento con el peg-interferón alfa 2a.

Con el empleo del peginterferón alfa-2a,, se han notificado anormalidades de la función tiroidea o empeoramiento de enfermedades tiroideas preexistentes. Antes de comenzar la terapia con peginterferón alfa-2a, deberán medirse los niveles de TSH y T4. Los niveles de TSH deberán determinarse durante el curso del tratamiento si el paciente desarrolla síntomas clínicos consistentes con una posible disfunción tiroidea.

Se ha observado hipoglucemia, hiperglucemia y diabetes mellitus con peginterferón alfa-2a. Los pacientes que no puedan ser controlados de manera efectiva con insulina o antidiabéticos orales no deben comenzar el tratamiento con peginterferón alfa-2a en monoterapia o con peginterferón alfa-2a, en combinación con ribavirina. Los pacientes que desarrollen estas alteraciones durante el tratamiento y que no puedan ser controlados con la medicación deben nterrumpir el tratamiento conpeginterferón alfa-2a, solo o asociado a ribavirina.

El tratamiento con peginterferón alfa-2a se ha asociado con la aparición de hipertensión, arritmias supraventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva, dolor torácico e infarto de miocardio.Se recomienda efectuar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento conpeginterferón alfa-2a si el enfermo sufre alteraciones cardiacas. Si se observa un deterioro de la función cardiovascular se suspenderá el tratamiento de forma pasajera o definitiva.

Se debe considerar la interrupción de peginterferón alfa-2a en aquellos pacientes con signos de descompensación hepática durante el tratamiento.

Se han observado de manera esporádica reacciones de hipersensibilidad inmediata seria (p.ej., urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia) durante el tratamiento con interferón alfa. En este caso, se debe interrumpir el tratamiento e instituir inmediatamente la terapia médica apropiada para estos casos. El exantema pasajero no obliga a suspender el tratamiento.

Durante el tratamiento con peginterferón alfa 2a se ha notificado el desarrollo de auto-anticuerpos y trastornos autoinmunes. Los pacientes predispuestos al desarrollo de estos trastornos presentan un mayor riesgo. Los pacientes con signos o síntomas compatibles con trastornos autoinmunes deben ser cuidadosamente evaluados, así como el beneficio-riesgo del tratamiento continuado.

Se han notificado casos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada en pacientes con hepatitis C crónica tratados con interferón. Este síndrome es un trastorno inflamatorio granulomatoso que afecta a los ojos, sistema auditivo, meninges y piel. En caso de sospecha de síndrome VKH se debe retirar el tratamiento antiviral y se debe valorar el tratamiento con corticoesteroides.

El peginterferón alfa 2a suprime la función de la médula ósea y puede dar lugar a citopenias severas. La ribavirina puede potenciar la neutropenia y linfopenia inducida por interferones alfa incluyendo peginterferón alfa 2a. En muy raras ocasiones, los interferones alfa pueden estar asociados con la anemia aplásica. Se aconseja obtener los recuentos sanguíneos completos antes del tratamiento y periódicamente durante este.

El peginterferón alfa 2a/ribavirina se debe utilizar con precaución en pacientes con una cuenta basal de neutrófilosde menos de 1.500 células / mm³, con recuentos basales de plaquetas inferiores a 90.000 células / mm³ o con valor inicial de hemoglobina inferior a 10 g / dl. El tratamiento con peginterferón alfa 2a se debe suspender, al menos temporalmente, en pacientes que desarrollen graves disminuciones en los neutrófilos y / o plaquetas.

Durante la terapia con peginterferón alfa 2a se han notificado síntomas pulmonares, incluyendo disnea, infiltrados pulmonares, neumonía y neumonitis. Se debe interrumpir el tratamiento en caso de que existan infiltrados pulmonares persistentes o inexplicables o alteración de la función pulmonar.

Se ha observado colitis ulcerosa y hemorrágica y/o colitis isquémica, a veces mortal, a las 12 semanas de iniciar el tratamiento con interferón alfa. Las manifestaciones típicas de la colitis son dolor abdominal, diarrea con sangre y fiebre. El peginterferón alfa 2a se debe interrumpir inmediatamente si se presentan estos síntomas. Normalmente, la colitis desaparece en un lapso de 1 a 3 semanas de interrupción del fármaco.

Se reportado pancreatitis, a veces fatal, durante el tratamiento con alfa-interferón y ribavirina. El peginterferón alfa 2a /ribavirina debe ser discontinuado si se presentan síntomas o signos que sugieran una pancreatitis.

Se han notificado trastornos dentales y periodontales, que pueden conducir a la pérdida de dientes, en pacientes que han recibido tratamiento peginterferón alfa 2a /ribavirina. Además, la sequedad bucal podría tener un efecto perjudicial sobre los dientes y la mucosa de la boca durante el tratamiento a largo plazo con peginterferón alfa 2a /ribavirina a. Los pacientes debencepillarse los dientes adecuadamente dos veces al día y tener revisiones dentales de manera periódica.

El empleo de interferones alfa se ha asociado con exacerbación o provocación de psoriasis y sarcoidosis. El peginterferón alfa 2a debe usarse con precaución en pacientes con psoriasis, y en casos de aparición o empeoramiento de las lesiones psoriásicas, debe considerarse la interrupción del tratamiento.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

Los estudios realizados en animales tratados con interferón alfa-2a han mostrado toxicidad para la reproducción. Se desconoce el posible riesgo para los seres humanos. La combinación de peg-interferon alfa2a con ribavirina está totalmente contraindicada durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil y sus parejas deben evitar el embarazo durante un mínimo de seis meses después de la interrupción del tratamiento con peginterferón alfa-2a + ribavirina.

Se desconoce si peginterferón alfa-2a o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a posibles reacciones adversas en lactantes, se debe interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento.

 

 
 

INTERACCIONES

La administración de 180 mg de peginterferón alfa-2a una vez por semana durante 4 semanas en varones sanos no tuvo ningún efecto sobre los perfiles farmacocinéticos de mefenitoina, dapsona, debrisoquina y tolbutamida, lo que indica que este fármaco de efecto in vivo sobre la actividad metabólica de las isoenzimas 3A4, 2C9, 2C19 y 2D6 del citocromo P450. Este mismo tratamiento se asoció con una inhibición de la isoenzima de P450 1A2 y un aumento del 25% en el AUC de la teofilina. Los niveles séricos de teofilina deben monitorizarse y ajustarse la dosis en estos pacientes teniendo en cuenta el estrecho margen terapeútico de la teofilina. La interacción máxima entre peginterferón alfa-2a y teofilina se produce, probablemente, tras
más de 4 semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2a.

En un estudio farmacocinético en el que los sujetos con VHC fueron tratados de forma concomitante con metadona, el tratamiento con peg interferón alfa2a vez por semana durante 4 semanas se asoció con unos niveles de metadona 10% a 15% más altos que en la línea base. La importancia clínica de este hallazgo es desconocida: sin embargo, los pacientes deben ser monitorizados para detectar los signos y síntomas de toxicidad por metadona.

Los pacientes tratados con peg interferón alfa2a/ribavirina en combinación con otros medicamentos antivirales inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (lamivudina y zidovudina o estavudina) deben ser estrechamente monitorizados para detectar las toxicidades del tratamiento asociado. De esta manera se ha observado que la combinación de 600 mg diarios de telbivudina con la administración subcutánea una vez a la semana de 180 microgramos de interferón pegilado alfa-2a para el tratamiento del VHB, está asociada a un mayor riesgo de desarrollar neuropatía periférica. Se desconoce el mecanismo responsable de estos acontecimientos; por lo tanto, el tratamiento concomitante de telbivudina y otros interferones (pegilado o estándar) también puede conllevar un mayor riesgo.

En un estudio en el que administró zidovudina en combinación con peginterferón alfa2a/ribavirina los pacientes desarrollaron una neutropenia grave (ANC menor de 500 células/mm³) y una anemia grave (hemoglobina inferior a 8 g/dL) con más frecuencia que los sujetos similares que no recibieron zidovudina (neutropenia 15 % vs. 9%) (anemia 5% vs. 1%). Debe ser considerada la interrupción de la zidovudina como médicamente apropiada. Además también se deben considerar la reducción de la dosis o la interrupción del peginterferón alfa2a, de la ribavirina o de ambos si se observa un empeoramiento de toxicidad clínica, incluyendo descompensación hepática (por ejemplo, de Child-Pugh mayor de 6).

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

En los ensayos clínicos, una amplia variedad de reacciones adversas graves se observaron en 1.010 sujetos que recibieron peg-interferon alfa2a en dosis de 180 mg durante 48 semanas, solos o en combinación con ribavirina. Las reacciones adversas fatales o que amenazaron la vida más comunes inducidas o agravadas por el peg-interferon alfa2a y ribavirina incluyen depresión, suicidio, recaída del consumo de drogas/sobredosis e infecciones bacterianas, cada uno se presenta con una frecuencia de menos del 1%.

En todos los estudios en hepatitis C, una o más reacciones adversas graves ocurrieron en el 10% de los sujetos monoinfectados con VHC y en el 19% de los sujetos con VHC/VIH que recibieron peg-interferon alfa2a solo o en combinación con ribavirina. Las reacciones adversas graves más comunes fue la infección bacteriana (por ejemplo, sepsis, osteomielitis, endocarditis, pielonefritis, neumonía). Otras reacciones adversas graves que ocurrieron con una frecuencia de menos del 1% incluyen: l suicidio, ideas de suicidio, agresividad, ansiedad, abuso de drogas o sobredosis de drogas, angina de pecho, insuficiencia hepática, hígado graso, colangitis, arritmias, diabetes mellitus, fenómenos autoinmunes (por ejemplo, hipertiroidismo , hipotiroidismo, sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide), neuropatía periférica, anemia aplásica, úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis, colitis, úlcera corneal, embolia pulmonar, coma, miositis, hemorragia cerebral, púrpura trombocitopénica trombótica, trastorno psicótico, y alucinación.

En los ensayos clínicos, el 98 a 99% de los sujetos experimentó una o más reacciones adversas. En los sujetos con hepatitis C, las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones psiquiátricas, como depresión, insomnio, irritabilidad, ansiedad y síntomas parecidos a la gripe, tales como fatiga, fiebre, mialgia, dolor de cabeza y escalofríos. Otras reacciones comunes fueron anorexia, náusea y vómitos, diarrea, artralgias, reacciones en el lugar de la inyección, la alopecia y prurito.

Las reacciones adversas clasificadas por sistemas y frecuencis incluyen:

  • Infecciones e infestaciones: frecuentes: bronquitis, infección de las vías respiratorias altas, candidiasis oral, herpes simple, infecciones fúngicas, víricas y bacterianas; poco frecuentes: neumonía, infecciones de la piel; raras: endocarditis, otitis externa; frecuencia desconocida: sepsis
  • Neoplasias benignas y malignas: poco frecuentes: tumor hepático
  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes : trombocitopenia, anemia, linfoadenopatía; poco frecuentes: pancitopenia; raras: anemia aplásica; frecuencia desconocida: aplasia eritrocitaria pura
  • Trastornos del sistema inmunológico: poco frecuentes: sarcoidosis, tiroiditis; raros: anafilaxia, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica idiopática o trombótica; frecuencia desconocida: rechazo de injerto hepático y renal, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada
  • Trastornos endocrinos: frecuentes: hipotiroidismo, hipertiroidismo; poco frecuentes: diabetes; raros: cetoacidosis diabética
  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: anorexia; poco frecuentes: deshidratación
  • Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes: depresión, ansiedad, insomnio; frecuentes: agresividad, alteraciones del estado de ánimo, trastornos emocionales, nerviosismo, disminución de la libido; poco frecuentes: ideación suicida, alucinaciones; raros: suicidio, trastornos psicóticos. frecuencia desconocida: manía, trastornos bipolares, ideación homicida
  • Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea, mareos, dificultad para concentrarse; frecuentes: síncope, migraña, alteración de la memoria, debilidad, hipoestesia, hiperestesia, parestesia, temblores, alteraciones del gusto, pesadillas, somnolencia; poco frecuentes: neuropatía periférica; raros: coma,convulsiones,parálisis facial; frecuencia desconocida: isquemia cerebral
  • Trastornos oculares: muy frecuentes: visión borrosa, dolor ocular, oftalmitis, xeroftalmia; frecuentes: hemorragia retiniana; poco frecuentes; neuropatía óptica, edema de papila, alteración vascular de la retina, retinopatía, úlcera corneal; raros: pérdida de visión; frecuencia desconocida: desprendimiento de retina seroso
  • Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes: vértigo, otalgia; poco frecuentes: pérdida de audición
  • Trastornos cardiacos: frecuentes: taquicardia, edema periférico, palpitaciones; raros: infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, miocardiopatía, angina, arritmia, fibrilación auricular, pericarditis, taquicardia supraventricular
  • Trastornos vasculares: frecuentes: sofocos; poco frecuentes: hipertensión; raros: hemorragia cerebral, vasculitis; frecuencia desconocida: isquemia periférica
  • Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes: disnea, tos; frecuentes: disnea de esfuerzo, epistaxis, nasofaringitis, congestión sinusal, congestión nasal , rinitis, dolor de garganta; poco frecuentes: respiración estenótica; raros: neumonitis intersticial incluyendo desenlace mortal, embolia pulmonar
  • Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea, nauseas, dolor abdominal; frecuentes: vómitos, dispepsia, disfagia, ulceración bucal, hemorragia gingival, glositis, estomatitis, flatulencia, sequedad de boca; poco frecuentes: hemorragia digestiva; raros: úlcera péptica, pancreatitis; frecuencia desconocida: colitis isquémica, pigmentación de la lengua
  • Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes: disfunción hepática; raros: insuficiencia hepática, colangitis, esteatosis
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: alopecia, dermatitis, prurito, sequedad de piel; frecuentes: psoriasis, urticaria, eczema, rash, aumento de la sudoración, lesiones cutáneas, reacciones de fotosensibilidad, sudores nocturnos; raros: Síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, angioedema, eritema multiforme.
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: muy frecuentes: mialgia, artralgia; frecuentes: dolor de espalda, artritis, debilidad muscular, dolores óseos, dolor de cuello, dolor musculoesquelético, calambres musculares ; raros: miositis; frecuencia desconocida; rabdomiólisis
  • Trastornos renales y urinarios: raros: insuficiencia renal
  • Trastornos del aparato reproductor y de la mama: frecuentes: impotencia
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: muy frecuentes: pirexia, escalofríos, dolor, astenia, fatiga, reacción en el lugar de la inyección, irritabilidad; frecuentes: dolor torácico, enfermedad pseudogripal, malestar general, letargia, sofocos, sed
  • Exploraciones complementarias: frecuentes: pérdida de peso

En un ensayo clínico con 114 pacientes pediátricos (de 5 a 17 años de edad) tratados con peg-interferón solo o en combinación con ribavirina se requirieron modificaciones de la dosis en aproximadamente un tercio de los sujetos, debido comúnmente a neutropenia y anemia. En general, el perfil de seguridad observado en los sujetos pediátricos fue similar al observado en adultos. En el estudio pediátrico, los efectos adversos más frecuentes en los sujetos tratados con la terapia de combinación hasta un máximo de 48 semanas fueron síndrome pseuogripal (91%), infección del tracto respiratorio superior (60%), cefalea (64%), trastorno gastrointestinal (56%), trastorno de la piel (47%), y la reacción del sitio de inyección (45%).

En los pacientes pediátricos se observó una inhibición del crecimiento y cambios negativos en el peso y altura para la edad después de 48 semanas de tratamiento en comparación con el valor inicial.

Las reacciones adversas más frecuentes en pediatría incluyen:

  • Infecciones e infestaciones: frecuentes: mononucleosis infecciosa, faringitis estreptocócica, influenza, gastroenteritis viral, candidiasis, gastroenteritis, absceso dental, orzuelo, infección del tracto urinario, nasofaringitis.
  • Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: anemia
  • Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: apetito disminuido; frecuentes: hiperglucemia, diabetes mellitus tipo 1
  • Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes: insomnio; frecuentes: depresión, ansiedad, alucinación, comportamiento anormal, agresión, reacción de ira, déficit de atención /trastorno de hiperactividad
  • Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea; frecuentes: mareo, alteración de la atención, migraña
  • Trastornos oculares: frecuentes: ceguera transitoria, exudados retinianos, alteración visual, irritación ocular, dolor ocular,prurito en el ojo
  • Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes: dolor de oídos
  • Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: disnea, epistaxis
  • Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: trastorno gastrointestinal; frecuentes: dolor en la zona superior del abdomen, estomatitis, náuseas, estomatitis aftosa, alteración oral
  • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: erupción, prurito, alopecia; frecuentes : hinchazón de cara, erupción medicamentosa
  • Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: muy frecuentes: dolor musculoesquelético; frecuentes: dolor de espalda, dolor en una extremidad
  • Trastornos renales y urinarios: frecuentes: disuria, incontinencia, trastorno del tracto urinario
  • Trastornos del aparato reproductor y de la mama: frecuentes: secreción vaginal
  • Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: síndrome pseudogripal, reacción en la zona de inyección, irritabilidad, fatiga; frecuentes: pirexia, hematoma en el lugar de punción de un vaso sanguíneo, dolor
  • Circunstancias sociales: frecuentes: problemas de enseñanza

Las siguientes reacciones adversas han sido identificados y reportadas después de la comercializacion del peginterferón alfa2a:

  • Trastornos del oído y del laberinto: discapacidad auditiva, pérdida de la audición
  • Trastornos del sistema inmunológico: rechazo del injerto hepático y rechazo del trasplante renal
  • Trastornos metabólicos y nutricionales: deshidratación
  • Trastornos cutáneos y subcutáneos de tejido: reacciones cutáneas graves
  • Neurológicas: convulsiones

 

 

Se han notificado casos de sobredosis que consistieron en la administración desde dos inyecciones en días
consecutivos (en vez de dosis semanales) hasta inyecciones diarias durante 1 semana (es decir,
1260 microgramos/semana). Ninguno de estos pacientes experimentó reacciones inusuales, graves o
que limitaran el tratamiento.

Se han administrado dosis semanales de hasta 540 y 630 microgramos en ensayos clínicos en las indicaciones de carcinoma de células renales y leucemia mieloide crónica, respectivamente. La toxicidad limitante de dosis consistió en fatiga, elevación de enzimas hepáticas, neutropenia y trombocitopenia.

 

 

PRESENTACION

PEGASYS: peg-interferon alfga 2a, 135 microgramos solución inyectable.

 

 
 

REFERENCIAS

  • Sandoval-Ramirez JL, Mata-Marín JA, Huerta García G, Gaytán-Martínez JE. Responses to peginterferon alfa-2a vs alfa-2b plus ribavirin in a Mexican population with chronic hepatitis C. J Infect Dev Ctries. 2015 Mar 15;9(3):267-73.
  • Sharafi H, Alavian SM, Keshvari M. Efficacy of 24-week pegylated interferon alpha and ribavirin combination therapy in highly selected patients infected with hepatitis C virus genotype 1. Hepat Mon. 2015 Jan 1;15(1):e24955.
  • Milara J, Outeda-Macias M, Aumente-Rubio MD, Más-Serrano P, Aldaz A, Calvo MV, García-Simón MS, Martin-Barbero M, Padullés-Zamora N, Schoenenberger JA, Saavedra-Aldrich M, Tévar-Alfonso E, Saval A, Pastor-Clerigues A, García M, Margusino-Framiñan L, Montero-Alvarez JL, Merino E, Herrero JI, Beunza M, Conesa-Zamora P, Gimenez-Manzorro A, Comas-Sugrañes D, Cano-Marron M, Jiménez-Mutiloa E, Díaz-Ruíz P, Cortijo J. PEG-Interferon-a ribavirin-induced HCV viral clearance: a pharmacogenetic multicenter Spanish study. Farm Hosp. 2015 Jan 1;39(n01):29-43.
  • Ennaifer R, Cheikh M, Romdhane H, Hefaiedh R, Ben Nejma H, Bel Hadj N. Severe autoimmune hemolytic anemia in a patient with chronic hepatitis C during treatment with Peg interferon alfa-2a and ribavirin.Tunis Med. 2014 Jan;92(1):42-3
  • Wang KL, Xing HQ, Zhao H, Liu JW, Gao DL, Zhang XH, Yao HY, Yan L, Zhao J.Efficacy and tolerability of low-dose interferon-a in hemodialysis patients with chronic hepatitis C virus infection.World J Gastroenterol. 2014 Apr ;20(14):4071-5
  • Coppola N, Pisaturo M, Sagnelli C, Sagnelli E, Angelillo IF. Peg-interferon plus ribavirin with or without boceprevir or telaprevir for HCV genotype 1: a meta-analysis on the role of response predictors. PLoS One. 2014 Apr 11;9(4):e94542.

 
  Monografía revisada el 8 de abril de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
   
   

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