Como se unen las sulfonilureas a su receptor

La localización del punto de unión de las sulfonilureas a su receptor y los determinantes estructurales que determinan la diferencia en la sensibilidad de los receptores SUR1 y SUR2 a los fármacos de esta familia están siendo desvelados actualmente. Las sulfonilureas son compuestos orgánicos con carácter debilmente ácido cuya lipofilia aumenta al disminuir el pH. La extensión y la velocidad con que la tolbutamida bloquea el canal K_ATP es dependiente del pH, siendo más efectiva a pH bajo, lo que sugiere que las sulfonilureas deben actuar desde la fase lipídica de la membrana, aunque este punto no está totalmente aclarado.

La cavidad en la que se fija la sulfonilurea al receptor parece poseer bastantes determinantes estructurales. Cuando se conozca totalmente, se podrá comprender como actúan sobre el mismo no solo las sulfonilureas sino también otros derivados hipoglucemiantes derivados del ácido benzoico como la meglitinida y la repaglinida que se asemejan a la porción no sulfonilurea de la glibenclamida.

Utilizando formas truncadas del receptor SUR1 al que le faltaba un fragmento de 220 aminoácidos del área NBF2 y otras modicaciones de los dominios transmembrana, Ashfield y col (9) han llegado a la conclusión de que la región de alta afinidad del receptor está situado en las proximidades del área NBF1 y del segundo de los dominios transmembrana (figura 3)

Los receptores de las sulfonilureas son receptores para los agonistas potásicos

Para definir y clasificar los canales K_ATP se han utilizado dos criterios farmacológicos fundamentales: su capacidad para fijar las sulfonilureas impidiendo la salida del potasio intracelular y su capacidad para fijar una serie de fármacos conocidos como agonistas potásicos (diazoxido, cromakalim, pinacidil y P1075), fármacos que aumentan el tiempo de apertura del canal. Sin embargo, no todos estos fármacos tienen la misma afinidad hacia los SUR. Mientras que las sulfonilureas actúan preferentemente sobre los SUR1 de las células pancreáticas, los agonistas potásicos actúan sobre los SUR2A y 2B del músculo cardíaco y esquelético.

Aspectos genéticos de los canales K_ATP

Se han identificado dos racimos (clusters) de genes para los receptores SUR-Kir6.2 tanto en el hombre como en el ratón. El gen que codifica el SUR1-Kir6.2 ha sido totalmente secuenciado y forma parte de la secuencia cromosómica del Homo sapiens 11p14.3 PAC clon pDJ239b22 (Nº de acceso en GenBank AC003969 y U90583).

Una vez conocida la secuencia del canal potásico ATP-dependiente, uno de los primeros interrogantes fué el determinar si mutaciones del mismo eran las responsables de algunos desórdenes en la homeostasis de la glucosa, y en particular, de la diabetes de tipo 2. La respuesta es, todavía, objeto de controversias:

• Por un lado, Hani y col (10) e Inoue y col (11) han sugerido que hay una asociación entre polimorfismos en el locus del gen del SUR1 o Kir6.2 y la diabetes de tipo 2, lo que contribuye a una susceptibilidad genética en algunas poblaciones de blancos (Hansen y col, 12).
• Por otra parte, otros autores (13) no han conseguido encontrar alteraciones en la región del cromosoma 11 que incluye los genes del SUR1 y Kir6.2 en sujetos con diabetes de tipo 2 tanto de raza blanca como japoneses (14)