GLUCAGON LIKE PEPTIDE

Se define como efecto de las incretinas la respuesta secretora de insulina originada por factores intestinales estimulados por la glucosa o los nutrientes. Estas sustancias fueron denominadas de esta manera por estimular secreciones del páncreas endocrino a diferencia de las excretinas que son secreciones que estimulan el páncreas exocrino. Entre las incretinas están los componentes hormonales enteroinsulares, entre los que se encuentra el GIP (acrónimo de Gastric Inhibitory Peptide) aislado en 1970 en extractos de duodeno porcino. El GIP estimula la secreción de insulina en una forma que depende de las concentraciones de glucosa y, por este motivo, se ha propuesto cambiar su nombre por el de Glucose-dependent Insulinotropic Peptide. Sin embargo existen otros péptidos con efecto incretiníco, ya que la inmunoneutralización del GIP sólo reduce en un 20% la respuesta secretora de insulina (5)

A partir de 1982, los esfuerzos de los investigadores se centraron en la búsqueda de otros compuestos con actividad incretínica. Utilizando la técnica denominada de "Genética reversa" a partir del gen del proglucagon (6) de pudieron obtener y caracterizar el GLP-1 que pronto demostró ser un potente agente insulinotrópico. Otro producto, el GLP-2 parece regular el metabolismo de la glucosa en el adipocito (7).

El GLP-1 es un potente estimulante directo de la secreción de insulina en las células b y de somatostatina en las células d, mientras que suprime la producción de glucagón en las células a. En el páncreas aislado perfundido de rata, el GLP-1 estimula la producción de insulina a unas concentraciones de 5 pM (8). En este sentido, el GLP-1 es unas 100 veces más potente que el glucagón como insulinotrópico y también es más potente que el GIP.

Mecanismo de acción

Poco después de descubrirse el GLP-1, se observó que este péptido se une con una gran afinidad a determinados puntos de fijación de las células b (Kd = 1 nM) estimulando la producción de AMP-cíclico. Estos hallazgos indican que la hormona actúa a través de receptores específicos localizados en la membrana de la célula y acoplados a proteínas G.

Este receptor ha sido identificado y clonado: pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G que tienen 7 pliegues transmembrana entre los que se incluyen el receptor al glucagón, el VIP (peptido intestinal vasoactivo), GIP, calcitonina y otros. Este receptor muestra una gran afinidad hacia el GLP-1 mientras que los demás miembros de hormonas que actúa sobre la superfamilia de receptores no se fijan prácticamente nada a este receptor. Una excepción es el propio glucagón que sí se fija al receptor del GLP-1, pero a unas concentraciones entre 100 y 1000 veces mayor.

El Glucagon-like Peptide ejerce sus efectos fisiológicos no sólo a nivel pancreático sino también en otras células (tabla 1). El gen para el receptor del GLP-1 se expresa notablemente en los pulmones, hipotálamo e islotes pancreáticos. Es de destacar que en los pulmones, el receptor del GLP-1 es capaz de unirse también al VIP y al PMI, lo que ocasiona un aumento en la secreción de mucus y una relajación de la arteria pulmonar.