Curso de BIOQUIMICA  

BIOLOGIA MOLECULAR DE LA CÉLULA

NEUROTRANSMISORES Y RECEPTORES

Como se ha visto, las sinapsis son las bifurcaciones o empalmes a través de los cuales las células nerviosas transmiten sus señales a otras neuronas, a células musculares o a celulas glándulares. Muchas de las señales que se transmiten de neurona a neurona o de neurona a célula glandular implican la síntesis y liberación de sustancias por unas vesículas especializadas situadas en la zona presináptica del axón, las llamadas vesículas sinápticas. Se cree que cada vesicula sináptica contiene un sólo tipo de estas sustancias, llamadas neurotransmisores, si bien en cada terminal de un axón, pueden existir diferentes tipos de vesículas sinápticas. La llegada de un potencial de acción dispara la exocitosis de las vesículas sinápticas vertiendo su contenido en la sinapsis. Las moléculas de neurotransmisor difunden a través de la sinapsis, fijándose a receptores específicos situados en la zona post-sináptica.

Se conocen numerosas sustancias neurotransmisoras (*), en su mayoría aminoácidos o derivados de aminoácidos. También se sospecha que algunos metabolitos celulares como el ATP puedan funcionar en algunas células como neurotransmisores y se ha comprobado que algunos péptidos pequeños (*) actúan igualmente como neurotransmisores.

Los neurotransmisores se pueden clasificar en tres grandes grupos:

  • aminoácidos (ácido glutámico, aspástico, glicina, GABA, etc.)
  • monoaminas (acetilcolina, catecolaminas, serotonina, etc)
  • polipéptidos(encefalinas, somatostatina, sustancia P)

Para que una sustancia química sea considerada como un neurotransmisor debe cumplir los siguientes criterios:

  • Debe encontrarse en el área presináptica de la terminal de un axón
  • Las enzimas necesarias para su síntesis también se encuentran presentes en el área presináptica
  • En condiciones fisiológicas, la estimulación de la neurona ocasiona su liberación en cantidades suficientes como para ejercer un efecto fisiológico
  • Existen mecanismos en la sinapsis para terminar rápidamente con su acción por destrucción o recaptación
  • Su aplicación directa en la terminal post-sináptica ocasiona una respuesta idéntica a la producida por estimulación de la neurona (por ejemplo por iontoforesis directa con una micropipeta en la sinapsis)

Por consiguiente, cualquier fármaco que modifique el metabolismo o la fijación de los neurotransmisores a sus receptores, ocasionará un efecto fisiológico in vivo predecible siempre que el fármaco sea transportado al lugar donde el neurotransmisor tiene su acción.

De entre los muchos neurotransmisores conocidos, el mejor caracterizado es la acetilcolina. La acetilcolina funciona en las sinapsis neurona-neurona y neurona-célula muscular a través de los receptores colinérgicos. Los receptores colinérgicos se clasifican en función de su especificidad hacia otras sustancias química que se actúan como agonistas. Así, en algunos receptores colinérgicos denominados receptores nicotinico-colinérgicos, la nicotina ocasiona reacciones excitatorias de una duración de un milisegundo. En los receptores muscarínico-colinérgicos se fija la muscarina (un alcaloide presente a alguna setas) ocasionando una serie de respuestas que pueden ser excitatorias o inhibitorias

ACETILCOLINA Y RECEPTORES COLINÉRGICOS

La acetilcolina se almacena en el interior de las vesículas sinápticas, pequeños orgánulos de unos 40 nm de diámetro que se acumulan en la región presináptica de la terminal del axón. La terminal de un axón de rana contiene aproximadamente 1 millón de vesículas, cada una de ellas con 1000 a 10000 moléculas de acetilcolina. La acetilcolina es sintetizada a partir de la acetil-CoA y de la colina mediante la acción de una enzima, la colin-acetiltransferasa.

La acetilcolina es liberada en la hendidura sináptica, por fusión de las membranas de la vesículas con la la membrana de la neurona. La llegada de un potencial de acción a la terminal presináptica estimula la entrada de calcio Ca++ al interior de la célula, y este aumento del Ca++ es el que provoca la exocitosis de las vesículas.

La fusión de las vesículas con la membrana plasmática ocasiona una expansión del área de la superficie de la membrana. Sin embargo, tanto para preservar los componentes de las vesículas como para limitar la expansión de la membrana, los componentes de las membranas vesículares son rápidamente internalizados por endocitosis formando nuevas vesículas vacías.

Una vez que las moléculas de acetilcolina han sido liberadas en la hendidura sináptica, alcanzan por difusión los receptores postsinápticos donde interaccionan con ellos, ocasionando en el plazo de 0.1 mseg un aumento transitorio de la permeabilidad de la membrana al Na+ y al K+. La fijación de la acetilcolina a su receptor ocasiona, por tanto, una depolarización de la membrana y la generación de un potencial de acción que se extiende por la superficie de la membrana de la célula postsináptica.

Cuando esta célula pertenece a un fibra muscular, se produce una entrada masiva de calcio a través del sarcolema. El calcio de fija a la troponina C lo que finalmente resulta en la atracción de la miosina hacia la actina con lo que la célula se contráe.

En la mayor parte de las células nerviosas o musculares, los receptores colinérgicos constituyen una fracción diminuta de la totalidad de las proteínas de las membranas. Una excepción son las células de los órganos eléctricos del pez Torpedo, capaces de generar voltajes de 500 voltios, capaces de matar un ser humano.

Los receptores nicotínicos para la acetilcolina han sido aislados, purificados, clonados y secuenciados. Están formados por cuatro subunidades (llamadas a, b, g y d) cuyas secuencias son conocidas y muestran un 35-40% de homología. Cada una de ellas, atraviesa la membrana cinco veces a través de a-hélices M1 a M5 (*). El receptor completo contiene dos subunidades a (donde se fija la acetilcolina) y una subunidad de cada uno de los tres subtipos restantes (*). Al fijarse la acetilcolina al receptor, se abre un canal central por donde puede entrar sodio en la célula.

La estructura y función de los receptores muscarínicos colinérgicos son muy distintas de las de los nicotínicos. Se han identificado al menos 5 subtipos de receptores muscarínicos. Los M1 y M2 están formados por 7 segmentos transmembranarios y ejercen sus acciones a través de proteínas G. La activación de M1 ocasiona una disminución de la conductancia para el K+ por medio de la activación de una fosfolipasas C, mientras que la activación de los receptores M2 produce un aumento de la conductancia del K+ por medio de la inhibición de la adenilciclasa. La unión de la acetilcolina a los M1 produce pués una depolarización de la membrana postsináptica mientras que la unión de la acetilcolina a los M2 produce una hiperpolarización

Se conocen diversas sustancias que competen con la acetilcolina en estos receptores. La a-bungarotoxina (una toxina del veneno de una serpiente del sudeste asiático) se fija específicamente e irreversiblemente al receptor bloqueando su acción. Lo mismo ocurre con la toxina botulínica. Otros fármacos antagonistas de la acetilcolina son la nicotina, la tubucurarina, etc. Todos ellos, inducen una serie de síntomas clínicos (relajación muscular que puede llegar a un bloqueo completo, hipotensión, bradicardia, etc).

Para restaurar una membrana depolarizada a su estado excitable, el necesario eliminar o destruir la señal depolarizante. Existen tres formas de terminar la señal:

  • el transmisor difunde fuera del hendidura sináptica
  • el transmisor es capturado por la neurona presináptica (proceso denominado recaptación)
  • el transmisor en degragado enzimáticamente

En el caso de la acetilcolina, la enzima acetilcolinesterasa presente en la hendidura sináptica y en la membrana de la célula degrada la acetilcolina a colina y acetato. Algunas neurotoxinas y gases nerviosos son inhibidores de la colinesterasa. Al prolongar los efectos de la acetilcolina, incrementa el tiempo durante el cual la membrana se encuentra despolarizada impidiendo la relajación de los músculos, en particular de los músculos respiratorios, ocasionando la muerte.

La miastenia grave es un desorden autoinmune caracterizado por debilidad muscular debido a un déficit de la transmisión neuromuscular, en la que está implicada la acetilcolina. Los pacientes con miastenia grave muestran anticuerpos a los receptores colinérgicos nicotínicos. Se cree que estos anticuerpos reaccionan con el receptor inhibiendo su función, ya sea su capacidad para captar la acetilcolina, ya sea no experimentando los cambios de conformación que permiten la entrada del sodio.